169130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diizokinolil-dipiridil-bután-származékok és sóik előállítására
3 169130 4 magasabb olvadáspontú, C32 H 26 N 4 összegképletű, 466,56 molekulasúlyú és fehér színű keveréket izoláljuk és kívánt esetben a kapott bázikus terméket szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk. A hidrogénezett termék keletkezését az alábbi tények bizonyítják: 1. A termék acetonos közegben káliumpermanganáttal történő kezelése negatív eredménnyel végződött, azaz káliumpermanganát nem fogyott, ez azt jelenti, hogy olefines kettőskötés nincs jelen (a kiindulási anyag a fenti kísérletben pozitív reakciót ad). 2. A kiindulási anyag sárga színű, feltehetően a két heteroaromás gyűrű között a vinil-kettőskötés segítségével kialakult konjugáció következtében. A kapott termék ezzel szemben színtelen, ami a konjugáció, illetve a kettőskötés megszűnésére utal. 3. A molekulasúly és az elemi analízis C32 H 26 N 4 összegképletet ad (a kiindulási anyag összegképlete C,«H12 N 2 ). 4. A kapott termék Rf értéke minden oldószer-rendszerben különbözik a kiindulási anyagétól, ami a kiindulási anyag és a végtermék különbözőségére utal. Katalizátorként finomeloszlású nemesfémeket, előnyösen platinát és nikkelt, valamint réz-krómozid katalizátort (CuO • CuCr2 0 4 ) alkalmazhatunk. A hidrogénezést iners oldószerben végezzük el. Az oldószert a vinilvegyület felhasználási formájától függően választjuk meg. Amennyiben az (í) képletű vegyületet szabad bázis alakjában alkalmazzuk, előnyösen kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt, vagy etanolt), vagy dioxánt - pl. vízmentes formában - vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk, azonban jégecetes vagy etilacetátos közegben vagy etilacetát-jégecet-etanol elegyben is dolgozhatunk. Amennyiben a kiindulási anyagot sója alakjában alkalmazzuk, oldószerként vizet vagy vizes oldószereket (előnyösen kis szénatomszámú vizes alkanolokat) használhatunk. A hidrogénezést olyan hőmérsékleten és nyomáson kell elvégeznünk, hogy az izokinolin-gyűrű ne hidrogéneződjék a megfelelő tetrahidroizokinolinná. Ez az előírás azonban könnyen teljesíthető, minthogy a vinil-kettőskötés könnyen hidrogéneződik (azaz enyhe vagy kíméletes körülmények között), míg az izokinolin-gyűrű a fenti körülmények mellett nem szenved változást. A hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben (pl. 20-30 C°), normál nyomáson vagy enyhe túlnyomás alatt (pl. 1-2 att. értékig) végezhetjük el. A hidrogénfelvételt volumetrikus úton követhetjük és a hidrogénezést a hidrogénfelvétel abbamaradása után befejezhetjük. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, előnyösen szűrési segédanyagok (pl. Kieselgur) felhasználása közben. A szűrletet szárazra pároljuk és a kapott bázis-keveréket sóvá alakítás (pl. tetrahidroklorid) és a bázis felszabadítása útján további tisztításnak vetjük alá. Átkristályosítás (pl. vízmentes etanolból vagy acetonból) után a hidrogénezett terméket szilárd, kristályos anyag alakjában kapjuk meg, mely még szennyezéseket vagy melléktermékeket tartalmaz. A kívánt vegyületet (vegyületeket) illetve keveré-5 keiket a nyers hidrogénezett termékből szokásos, a szakember számára ismert elválasztási módszerekkel izolálhatjuk. Különösen előnyösen alkalmazhatunk adszorpciós kromatográfiás, megoszlásos kromatográfiás és ellenáramú megoszlásos kromatográfiás 10 módszereket. A kromatográfiás módszereknél adszorbensként előnyösen alumíniumoxidot vagy kovasavgélt alkalmazhatunk. Adszorpciós kromatográfia esetén az eluálást pl. kezdetben széntetraklorid-benzol eleggyel, majd benzollal, végül benzol-kloroform 15 eleggyel végezzük el. Megoszlásos kromatográf iánál oldószer-rendszerként előnyösen xilol, etil-metil-keton és dietilamin elegyét alkalmazhatjuk. Az izolálás lefolyását célszerűen oly módon 20 követhetjük, hogy az egyes kapott frakciók mintáit vékonyrétegkromatográfiás meghatározásnak vetjük alá. Futtatószerként piridin, dioxán, etanol és víz elegyét és elsősorban vízmentes acetont alkalmazhatunk, mely utóbbi oldószer jobb elválasztást tesz 25 lehetővé. A hidrogénezett termék UV-fényben azonos frakcióit egyesítjük. Tapasztalatunk szerint a 160C°-nál magasabb olvadáspontú maradékot adó frakciók a kívánt vegyületeket tartalmazzák. 30 A kiindulási anyagként felhasznált l-(l-izokinolil)-2-(2-piridil)-etilént oly módon állíthatjuk elő, hogy 1-metil-izokinolint vízlehasító kondenzálószer (pl. cinkklorid) jelenlétében piridin-2-aldehiddel reagáltatunk. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsék-35 léten, megfelelő forráspontú oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként elsősorban aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt, klórbenzolt stb.) alkalmazhatunk. A kondenzációt előnyös egy oldószerben elvégezni. A reakciótermék 40 izolálását és tisztítását szokásos módszerekkel végezhetjük el, (pl. az oldószer ledesztillálása és a maradék átkristályosítása útján). A felhasznált kondenzálószert előzetesen a reakcióelegy vízzel vagy vizes oldattal történő kirázása 45 útján eltávolítjuk. A találmány szerinti eljárással előállítható keveréket alkotó vegyületek — mint már említettük -értékes farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek és kis toxicitást mutatnak. E vegyületek 50 különösen spazmolitikus, analgetikus, központi szedatív és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, ezenkívül kísérleti kardiopátia során a szívizomra védő hatást fejtenek ki. A farmakológiai kísérleteket tetrahidrokloridok keverékével végezzük el. A 55 felhasznál* teszt-vegyület az 1. példa terméke. Az akut toxicitást - DL5 0 - egéren intravénás és orális adagolás mellett határozzuk meg. NMR törzshöz tartozó 20-25 g testsúlyú hímegereket 60 alkalmazunk, minden dózishoz és adagolási módhoz 10-10 állatból álló csoportokat használunk. A tetrahidrokloridot desztillált vízben oldjuk és az oldatot intravénás adagolásnál 0,2 ml/10 g testsúly és orális adagolás mellett 0,3 ml/10 g testsúly dózisban 65 beadjuk. Az alábbi eredményeket kapjuk. 2
