169130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diizokinolil-dipiridil-bután-származékok és sóik előállítására

5 169130 6 Adagolás pH DL50

Megbízhatósági határ módja Intravénás 2,4 50 mg/kg kb. 37-67 mg/kg 5 Per os 1,3 1840 mg/kg kb. 1600-2150 mg/kg Az orális beadagolás után 10 perccel a légzésfrekvencia lelassulása, izomhipotónia és részben 1° ataxia figyelhető meg, az állatok elpusztulásuk előtt forgási görcsöket kapnak, erős légszomj lép fel és az egerek oldalukra feküsznek. A túlélő állatok kisebb dozírozás esetén 6 óra múlva, míg magasabb dózisok mellett 2-3 nap után már nem mutatnak toxikológiai 15 szempontból értékelhető tüneteket. Intravénás adagolás mellett azonos tünetek jelentkeznek, megszűnésük azonban gyorsabb, kis dozírozás mellett 15-60 perc, míg nagyobb dózisok esetében 24 óra alatt múlnak el. Ezzel kapcsolatban megjegyezzük, 20 hogy emberen a hatás már 15 mg/nap dózisban fellép. A szubkrónikus toxicitást 90 napon át vizsgáljuk. 30 Wistar-patkányt alkalmazunk, melyek közül 10 állat kontroll célokra szolgál, 10 állat az I. 25 teszt-csoport (napi 2 mg hatóanyag/kg, szubkután) míg 10 állat a II. teszt-csoport (napi 5 mg/kg hatóanyag, gyomorba, nyelőszondán keresztül). A kísérlet alatt a három csoport között nem észlelünk különbséget, 90 nap után a hisztológiai vizsgálat (máj, 30 szív, vese, mellékvese, tüdő, lép, gyomor és vékonybél) nem mutat rendellenességet, kivéve, hogy három állat májában nyomnyi zsíranyag található. A spazmolitikus hatás többek között izolált szerveken (pl. izolált tengeri malac ileumon és 35 uteruson) mutatható ki, 4,4 • 10"6

illetve 6 • 10"

6 hígításig. Izolált patkányvékonybélen báriumkloridoldat kontrakciót idéz elő, mely a tetrahidroklorid keverékkel vagy papaverinnel 7,5—10~6

illetve 5 • 10-6

hígításig kivédhető.

40 A vegyületek a morfin-hidrokloridéval hasonló dozírozás mellet analgetikus hatást mutatnak. Patkányon a fogpulpa elektromos ingerlésével végzett teszt során ez a hatás intraperitoneális adagolás mellett 2-3 mg/kg dózisban már megfigyelhető. 45 A központi idegrendszerre kifejtett további hatások közül a szedatív hatást említjük meg. A teszt-vegyület pl. egéren a spontán motorikus aktivitást gátolja, míg kezeletlen kontroli-állatoknál 10 perc alatt átlag 5 50 mozgást regisztrálunk, addig ez a szám 400 mg/kg orális koffein-dózis hatására 138-ra emelkedik, míg a tetrahidroklorid-keverékkel történő előkezelés esetén (500 mg/kg, p.o.) a koffein hatására a mozgások száma csupán 66-ra emelkedik. Patkányon a talál- 55 mány szerinti eljárással előállítható keveréket alkotó vegyületekkel való előkezelés után a barbiturát-narkózis kifejezett potencírozása figyelhető meg, 120 mg/kg Hexobarbital (intraperitoneális) adagolása esetén az alvási idő 5, 10 vagy 15 mg/kg (i.p.) 60 találmány szerinti előállítható vegyülettel való előkezelés után 3-6-szorosára nyúlik meg. A vérnyomáscsökkentő hatást pl. pentonalnarkózis alatt levő macskákon igazolhatjuk. 0,5-3,0 mg/kg nagyságú intravénás dózis hatására rövid ideig tartó 65 vérnyomáscsökkenés lép fel, mely különösen akkor kifejezett, ha a vérnyomást előzetesen efedrin beadásával (2,5 mg/kg, intravénásán) mesterségesen megemeltük. Nagy dózisok (azaz 10 mg/kg felett) a kezdeti vérnyomáscsökkentés révén a légzés-amplitúdó elmélyülést és a légzésfrekvencia lelassulását idézik elő. Különösen jelentős a vegyületeknek kísérleti kardiopátiában a szívizomra kifejtett védőhatása. Ezt a betegség-képet patkányokon hipofízis hátsó lebeny extrakt, ergotamin, kobaltklorid vagy izoprenalin többszöri, napokon át tartó adagolásával idézhetjük elő. Ezek a módszerek a szív morfológiai elváltozásaihoz, az elektrokardiogram elváltozásaihoz és a testfolyadékok biokémiai adatainak patológiai zavaraihoz (mely a vérszérumban mutatható ki) vezetnek. Amennyiben azonban a kísérleti állatoknak egyidejűleg 5-10 mg/kg i.p. dózisban tetrahidroklorid-keveréket is beadunk, a csak a fenti készítményekkel kezelt állatokhoz viszonyítva az elektrokardiogram normalizálódása és a szívizom hisztológiai vizsgálata során megfigyelhető változások kivédése lép fel. Hasonlóképpen a biokémiai értékek (többek között a kreatinfoszfokináz aktivitás és a szabad zsírsav-tartalom) is normalizálódnak. Az új vegyületek kísérleti kardiopátiában a Dipyridamólnál többször hatásosabbak', ezenkívül a központi szedatív és analgetikus hatások is kedvezően jelentkeznek, míg a Dipyridamol ilyen hatásokkal nem rendelkezik. A vegyületek továbbá a szív refrakciós idejét meghosszabbítják és ezáltal bizonyos antiarritmiás hatást fejtenek ki, míg a Dipyridamol a szívfrekvenciát fokozza. A fentiekben ismertetett hatás-spektrum és elsősorban a szívizomra kifejtett védőhatás következtében a találmány szerinti eljárással előállított keveréket alkotó új vegyületek különböző eredetű miokardiopátiák esetében kedvezően alkalmazhatók. A készítmény tájékoztató jellegű klinikai vizsgálata a fentemlített gyógyászati indikáció helyességét igazolta. A kísérleteket 29 betegen (21 férfi és 8 nő) végezzük el, a betegek életkora 42-74 év. A betegek koronária elégtelenségben szenvednek. 9 beteg a közelmúltban vagy az előző évben szívinfarktust kapott és egy beteg közvetlenül szívinfarktus előtt állt. Minden esetnél kezdetben néhány napos megfigyelési periódust iktattunk be.mikoris csak nyugtatószereket adagoltunk. A készítményt ezután 15-30 mg-os orális napi dózisban 3-50 napon át adagoltuk. A betegek naponta kérdőívet töltöttek ki, melyeken a fájdalom jellemző adatait (a fájdalom-rohamok számát és intenzitását) tüntettük fel. A megfigyelési időszakban és a kezelés végén a pulzust és a vérnyomást meghatároztuk, elektrokardiogramot vettünk fel és az alábbi további vizsgálatokat végeztük el: trombocita-számlálás, vizeletvizsgálat, alanin- és aszparagin-aminotranszferáz-aktivitás, vérszérum cukor-és koleszterin-szint, vérszérum lipoproteid-tartalom (papír elektroforézis útján). A fenti kezelés során kapott eredmények összeállításakor azt találtuk, hogy a szívtájon fellépő fájdalom-tünetek 13 betegnél visszafejlődtek. 10 további betegnél a fájdalom intenzitása és fellé-3