169129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifluormetil- merkaptoacetamido- cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

5 169129 6 öntjük, megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentesítjük, majd bepároljuk. A maradék állás során kristályosodik. A terméket kloroformból átkristályosítjuk. Op.: 108 C° (bomlás). Hozam: 31%. 4. példa 7-Trifluormetilmerkapto-acetamido-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav 6,28 mg (2 mmól) 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat szuszpendálunk 20 ml vízmentes dimetilformamidban, majd trietilamint adunk hozzá, amíg az oldat enyhén zavarossá válik. 514 mg (2 mmól) 1. példa szerinti aktivált észtert adunk a reakcióelegyhez, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 100 ml jeges vízhez öntjük, a vizes oldatot 3n sósav oldattal 1,5 pH értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentesítjük, majd mintegy 20 ml-re betöményítjük. 2-etil-hexán-sav-nátriumsónak izopropanollal készült 30%-os oldatát cseppenként hozzáadva a cím szerinti vegyület nátriumsója válik ki, amit elkülönítünk és megszárítunk. Hozam: 40%. 5. példa 7-Trifluormetil-merkapto-acetamido-3--(1 -metil-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav 984 mg (3 mmól) 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat és 771 mg (3 mmól) 1. példa szerinti aktivált észtert reagáltatunk a 4. példában leírtak szerint. Az extraktumot mossuk, majd vízmentesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk. A terméket etilacetátban oldjuk, aktív szénnel 15 percig forraljuk, szűrjük, majd 2-etil-hexánsav-nátriumsónak izopropanollal készült 30%-os oldatával kezeljük. A nátrium sót éter hozzáadásával lecsapjuk, majd elkülönítjük és szárítjuk. A száraz terméket szobahőmérsékleten acetonitrilben oldjuk fel, majd állni hagyjuk. A cím szerinti vegyület nátriumsója fehér kristályokat képez. Op.: 161 C° (bomlás). Hozam: 48%. 16. példa 7 -Trifluormetil-merkapto-acetamido -3-(5-metil-1,2,4-triazol-3-il-tiometil)- -3-cefem-4-karbonsav 1,14 g (3,5 mmól) 7-amino-3-(5-metil-l,2,4-triazol-3-il-tk>metil)-3-cefem-4-karbonsavat és 0,89 g (3,5 mmól) 1. példa szerinti aktivált észtert a 4. példában leírt eljárás szerint reagáltatunk. Az etilacetát extraktum bepárlása után nyúlós maradékot kapunk, amely állás közben kikristályosodik. A terméket acetonítrilbŐl átkristályosítva megkapjuk a tiszta, cím szerinti vegyületet. Hozam: 24%. 7. példa 7-Trifluormetil-merkapto-acetamido-3--(5-hidroxil-l,2,4 -triazol-3-il-tiometil)-10 -3-cefem-4-karbonsav 3,39 g (0,01 mól) 7-amino-3-(5-hidroxil-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat 62,5 ml aceton és 62,5 ml 3%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat 15 elegyében oldunk, majd a -20C°-os hőmérsékletű oldathoz 30 perc alatt 2,24 g (0,012 mól) trifluormetilmerkapto-acetilkloridnak 20 ml acetonnal készült oldatát adjuk hozzá. Szükség esetén 10%-os nátriumhidroxid-oldatot adva az oldathoz, a pH-t 20 8-on tartjuk. A reakcióelegyet 20 percig —15 és -20 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Az oldatot éterrel mossuk, majd etilacetátot rétegzünk rá, és 2 pH-ra savanyítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, 25 és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat vízzel mossuk, majd' vízmentesítjük és bepároljuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 25%. 30 8. példa A 4. példában alkalmazott 7-amino-3-(5-metil-1,3,4-t iadiazol-2-ü-tiometil)-3-cefem-4-kar bonsavat 35 valamely alábbi vegyület ekvivalens mennyiségével helyettesítve, majd a 4. példa szerint eljárva, a megfelelő 7-trifluormetilmerkapto-acetamido-3-heterociklusos-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapjuk. 40 7-amino-3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-amino-3-(5-trifluormetil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-amino-3-(5-etil-l,3,4-tiadiazol-2-il-45 -tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-amino-3-(5-n-butil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-amino-3-(5-dimetilamino-l ,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 50 7-amino-3-(5-merkapto-l ,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-amino-3-(3-metiltio-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiometii)-3-cefem-4-karbonsav, 7-amino-3-(3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il-55 -tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-amino-3-(tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-amino-3-(l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-3--cefem-4-karbonsav, 60 7-amino-3-(4-metil-l ,2,4-triazol-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-amüto-3-(4,5-dimetil-l,2,4-triazol-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-amino-3-(l ,3-dimetil-l ,2,4-triazol-5-il-65 -tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, 3