169126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1-(2-hidroxi- 3-amino-propoxi)-izokinolinok előállítására

3 169126 4 A találmány szerint az I általános képletű új vegyületeket és savaddíciós sóikat úgy állithatjuk elő, hogy a) egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R! és R2 a fenti jelentésűek, és

X anionos lehasadó csoportot jelent — egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk —ebben a képletben R a fenti jelentésű — vagy b) egy IV általános képletű vegyületet - ebben a képletben R, Rí és R2 a fenti jelentésűek, Z\ / és ,C. egy lehasítható aldehid- vagy ketonmara-Z'/ \ dékot, előnyösen benzilidéncsoportot jelent — hidiolizálunk, mimellett az I általános képletű vegyületet bázis vagy savaddíciós só alakjában kapjuk. A szabad bázisokból ismert módon savaddíciós sót állíthatunk elő, és viszont. A találmány szerinti eljárást ismert módszerekkel analóg módon hajthatjuk végre. A II általános képletben X például klór- vagy brómatomot vagy kevés szénatomos alkütio-csoportot, amilyen a metiltio-csoport, jelent. A találmány szerinti a) eljárásváltozatot például úgy hajthatjuk végre, hogy a II általános képletű vegyület és a III általános képletű vegyület iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkanollal, amilyen az etanol, készült oldatát bázisos kondenzálószer, például alkálialkoholát, amilyen a kálium-terc-butilát, jelenlétében állni hagyjuk. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0 és 80 C° körül lehet, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozhatunk, és a reakció meggyorsítása érdekében keverhetünk. A reakcióidő természetesen a reakcióhőmérséklettől is függ. Az oxazolidinek könnyen hidrolizálhatók [Chem. Reviews 53, 315-317 (1953)]. A IV általános képletű vegyületekben tehát Z és Z' egy tetszőle-Z \ / ges C=0 képletű alifás vagy aromás aldehid vagy / \ Z' keton, például propionaldehid, benzaldehid, aceton maradékait, képviselhetik. A IV általános képletű vegyületek hidrolízisét célszerűen savas körülmények között végezhetjük. Alkalmasak például 0,5-3 n ásványi savak, mint a n sósav. A reakcióhőmérséklet célszerűen 0 és 80 C° között lehet. A reakcióidő a reakciókörülményektől függ. A kapott I általános képletű vegyületeket a reakciókeverékből ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. Az 1-klór- vagy 1-bróm-szubsztituált II általános képletű kiindulási vegyületek ismertek [Helv. Chim. Acta 52, 1755-1762 (1969)] vagy ismert módszerekkel [Chem. Ber. 25., 3563-3573 (1892)] analóg módon állíthatók elő. A II általános képletű 1-(kevés szénatomos)-alkiltio-vegyületeket a megfelelő 1-klór-vegyületeknek tiokarbamiddal, például szobahőmérsékleten metanolban végzett reakciójával, majd az így kapott 1-merkapto-vegyületek alkilezésével állithatjuk elő. A III általános képletű vegyületek 1,2-dihidroxi-3-5 -klór-propánnak vagy glicidolnak egy V általános képletű aminnal, ahol R a fenti jelentésű, való reagáltatásával készíthetők (Organic Syntheses Coll. Vol. I, 294-296). A IV általános képletű vegyületek előállítására egy 10 II általános képletű vegyületet egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ezekben a képletekben R, Rí, R2, X, Z és Z' a fenti jelentésűekiners szerves oldószerben, célszerűen bázis jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés 15 közben néhány óra hosszat. A VI általános képletű vegyületekhez például III általános képletű vegyületeknek a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal való reagáltatásával juthatunk. A 11339/71 számú japán szabadalmi leírás ismer-20 téti 1-aminoalkoxi-izokinolinok és 3-halogénszármazékaik előállítását izokarbosztiril, illetve 3-halogén-izökarbosztiril egy bázis jelenlétében végzett aminoalkilezésével. Ezeknek az ismert vegyületeknek a központi idegrendszert csillapító, antidiabetikus, 25 fájdalomcsillapító és lázmérséklő hatása van. A találmány az aromás gyűrűben adott esetben mono- vagy diszubsztituált, az aminopropoxi-oldallánc 2-helyzetében hidroxil-csoportot hordó 1-amino-30 propoxi-izokinolinoknak az 1-helyzetben kilépő csoporttal szubsztituált izokinolin és egy l-amino-2,3--hidroxipropán reagáltatásával vagy egy oxazolidin hidrolízisével való előállítására vonatkozik. Az új vegyületek blokkolják az adrenerg ^-receptorokat és 35 antiaritmikus és az anyagcserére gyakorolt hatásuk van. Például spontán verő izolált tengerimalac szivpitvaron gátolják az adrenalin pozitív inotróp hatását, és narkotizált macskákon végzett infúziós kísérletekben 40 gátolják az izoproterenollal kiváltott tachikardiát és vérnyomáscsökkenést. Az adrenerg 0-receptorokra gyakorolt blokkoló hatásuk miatt többek között koszorúér-megbetegedések megelőzésére és gyógyítására, elsősorban angina 45 pectoris, hiperkinetikus szívszindróma és izomhipertrófiás szubvalvuláris aortaszűkület okozta állapotok kezelésére alkalmasak. Antiaritmiás hatásuk alapján szívritmus-zavarok kezelésére is felhasználhatók. 50 A napi adag 2-100 mg. A perorális beadásra szánt részadagok például 0,5-50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak szilárd vagy folyékony hordozó- vagy higítóanyag mellett. Az új vegyületeknek hasznos hatásuk van az 55 anyagcserére is. Patkányok epididimális (mellékheréheztartozó) zsírszövetének izolált zsírsejtjeiben [M. Ronbell módszere, J. Biol. Chem. 239, 375-380 (1964)] gátolják az izoproterenollal kiváltott glicerinfelszabadulást, és patkányon gátolják az izoprena-60 Unnál kiváltott lipolízist (gUcerinkiválást) és glikogenolízist (plazmaglukóz-növekedést). Az anyagcserére gyakorolt hatásuk alapján a vegyületeket olyan állapotok kezelésére használhatjuk, amelyek pszichikai stressz-hatás alapján a 65 zsírsavak nem kívánatos mobilizációját okozzák. 2