169126. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1-(2-hidroxi- 3-amino-propoxi)-izokinolinok előállítására
5 169126 6 Nagyobb emlősök napi adagja körülbelül 1-100 mg hatóanyag. Ezt az adagot 2-4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. A perorális beadásra alkalmas részadagok körülbelül 0,25-50 mg hatóanyagot tartalmaznak szokásos segédanyagok 5 mellett. Az utóbb említett felhasználásra különösen azok az I általános képletű vegyületek alkalmasak, amelyek képletében R a hozzákapcsolódó nitrogénatomhoz képest a-helyzetben elágazó, és elsősorban értékesek 10 azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R a nitrogénatomhoz tercier kénatommal kapcsolódik. Gyógyszerként az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat 15 magukban vagy farmakológiailag közömbös segédanyagokkal alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozva alkalmazhatjuk. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. 20 A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és ezek nem korrigáltak. 1. példa 25 1 -(2-Hidroxi-3-izopropuarnino-propoxi)-7--metoxi-izokinolin b) eljárásváltozat 30 lg l-(3-izopropü-2-fenü-5-oxazolidinilmetoxi)-7--metoxi-izokinolint 10 ml n sósavban 10 percig 80°-on melegítünk. Ezután a reakciókeveréket éterrel extraháljuk, az éteres fázist eldobjuk, és a vizes fázist káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, éterrel extrahál- 35 juk, az éteres fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott kristályos anyaghoz metanolban rnaleinsavat adunk. Éter hozzáadására az l-(2-hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-7-metoxi-izokinolin hidrogénmaleinátként válik ki. Olvadáspontja 144-146°. 40 A kiindulási anyagként használt l-(3-izopropil-2-•fenil-5-oxazolidinil-metoxi)-7-metoxi-izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 45 0,3 g káliumot feloldunk 15 ml vízmentes terc-butanolban, és hozzáadunk 1,5 g l-klór-7-metoxi-izokinolint és 1,7 g 5-hidroximetil-3-izopropil-2-fenil-oxazolidint. Ezután az oldatot 1 óra hosszat 50°-on melegítjük, majd szárazra bepároljuk. A terméket 50 Példa R R! R2 4. -CH(CH3 ) 2 5-CH3 0 H 5. -CH(CH3 ) 2 3-CH3 H 6. -CH(CH3 ) 2 7-CH3 H 7. -CH(CH3 ) 2 4-CH3 H 8. ciklopentil H H vízzel eldörzsöljük, éterrel extraháljuk, az éteres fázist megszárítjuk és az étert ledesztiiáljuk. Az l-(3-izopr o pil - 2 - f enfl-5-ox^olldinil-metoxi)-7-metoxi-izokinolint olaj alakjában kapjuk. A reakcióban használt 5-hidroximetil-3-izopropil-2-fenil-oxazolidint (fp0 ,08 = 133-134°)úgy állíthatjuk elő, hogy l,2-dihidroxi-3-izopropil-aminopropánt benzaldehid felesleggel benzolban vízleválasztó feltét alkalmazásával forralunk. Az 1,2-dihidroxi-3-izopropilamino-propánt (fp.0,4 = 96-98°) úgy állítjuk elő, hogy 1,2-dihidroxi-3-klórpropánt 15-szörös feleslegű izopropilaminban 100°-on bombacsőben melegítünk. 2. példa l-(2-Hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-izokinolin b) eljárásváltozat 2,0 g l-(3-izopropfl-2-fenil-5-oxazolidinil-metoxi)-izokinolint 20 ml n sósavval 1 óra hosszat 50°-on melegítünk. Ezután a reakciókeveréket metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos fázist eldobjuk, és a vizes fázist káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, majd 3 ízben metilénkloriddal extraháljuk. A három kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot tetrahidrofuránban maleinsawal l-(2-hidroxi-3-izopropüamino-propoxi)-izokinolin-hidrogénmaleináttá alakítjuk. Olvadáspontja 166-167°. 3. példa l-(2-Hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-6--metoxi-izokinolin b) eljárásváltozat 3,0 g l-(3-izopropil-2-fenil-5-oxazolidinilmetoxi)-6--metoxiizokinolinhoz 25 ml n sósavat adunk, és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket az 1. példával analóg módon dolgozzuk fel. l-(2-Hidroxi-3-izopropilamino-propoxi)-6-metoxi-izokinolint kapunk, amely 95-97°-on olvad. Hozam: 52%. Az 1—3. példákkal analóg módon a megfelelő 1 -(5-oxazolidinilmetoxi)-izokinolinok gyűrűnyitásával állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt I általános képletű vegyületeket. Olvadáspontja, C° hidrogénmaleinát 158-160 hidrogénmaleinát 150-151 hidrogénmaleinát 164-168 hidrogénmaleinát 139-140 hidrogénmaleinát 178-180
