169118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-cefem -4-karbonsav-származékok előállítására
11 169118 12 ben megadott bázist tartalmazó vizes oldatban oldott 1 mólekvivalens cefalosporánsav-származékra vonatkoztatva előbb piridin, például 1—3 mólekvivalens, majd kálium-tiocianát vagy -jodid, például 1-10 mólekvivalens, hozzáadásával folytatjuk le. A reakcióelegyhez ezután-megfelelő mennyiségű foszforsavat adunk, míg a 6 pH-t el nem érjük, és az elegyet 25-70 C° közötti hőmérsékleten 6-48 óra hosszat melegítjük. A terméket például 2n sósav-oldat hozzáadásával, a 2 pH-ra beállított oldatból mint tiocianát- vagy jodid sót különítjük el. A terméket betainformában a jól ismert ioncserélő eljárással állítjuk elő. 5. Az I általános képletű vegyületek, mely képletben R3 jelentése az előbbiekben megadott -C00R 4 általános képletű észtercsoport, vagy -CONRs R 6 általános képletű karbamoilcsoport, és X jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy az előbbiekben megadott -NR7— általános képletű iminocsoport, előállíthatók oly módon, hogy valamely II általános képletű 7-(a-amino-aril-acetamido)-4-karboxi-A3-cefem-származékot, mely képletben R2 jelentése más mint hidroxilcsoport, valamely X általános képletű klór-alkanoil-kloriddal reagáltatjuk, a kapott XI általános képletű terméket nátrium-jodiddal előbb megfelelő jódvegyületté alakítjuk, majd a megfelelő XII, XIII és XIV általános képletű vegyületek, mely képletekben R3 jelentése ebben a módszerben megadott, valamelyikével reagáltatjuk, így olyan I általános képletű vegyületet kapunk, melyben R3 jelentése az előbbiekben megadott -COOR 4 általános képletű észtefcsoport. A kezdeti reakció lefolytatására a reaktánsokat, melyek közül a savkloridot előnyösen kis feleslegben alkalmazzuk, alacsony hőmérsékleten, például 0C°-tól szobahőmérsékletig terjedő hőfoktartományban, reakcióra inert szerves oldószerben, például kloroformban, az előbbiekben megadott tercier amin, vagy szervetlen bázis jelenlétében, több óra hosszat keverjük. A XI általános képletű termék elkülönítését úgy végezzük el, hogy a reakcióelegyből az oldószert például vákuumban történő bepárlással eltávolítjuk, a maradékot vizes közegben, például vízben, vagy bázikus vizes közegben, mint telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, majd a 2pH-ra megsavanyított vizes fázist vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, és ezután a szerves fázist az 1. módszerben leírt elkülönítési eljárás szerint feldolgozzuk és kívánt esetben a terméket tisztítjuk. A XI általános képletű vegyület és a nátrium-jodid közötti reakciót a két reagens közel ekvimoláris arányú oldatának, például acetonos oldatának sötétben és szobahőmérsékleten, több óra hosszat tartó inkubálásával folytatjuk le. Az oldószert ezután vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal felcseréljük, az oldatot mossuk, például sóoldattal, szárítjuk, például vízmentes magnézium-szulfáton, szűrjük és vákuumban 5 szárazra pároljuk. A befejező reakciólépés lefolytatására a jódvegyületet megfelelő, az adott reakcióban inert szerves oldószerben, például metilén-kloridban vagy dimetil-formamidban oldjuk, és kis feleslegben, pél-10 dául 10% feleslegben, a XII általános képletű nátrium-alkoholátot, vagy a XIII általános képletű nátíium-tiolátot, vagy a XIV általános képletű amint hozzáadjuk. A reakcióelegyet több óra hosszat 20-80 C° hőmérsékleten keverjük, az oldó-15 szert például vákuumban bepárolva eltávolítjuk, és a maradékot megfelelő, vízzel nem elegyedő oldószerben, például etil-acetátban oldjuk. Az oldatot ezután mossuk, például sóoldattal, szárítjuk, például vízmentes magnézium-szulfáton, szűrjük és vá-20 kuumban bepároljuk. Az eljárással a kívánt terméket kapjuk, melyet kívánt esetben szokásos átkristályosítási eljárással, vagy megfelelő oldószerrel, például dietil-éterrel való mosással tisztítunk. 25 6. Az I általános képletű vegyületek, melyekben R3 és X jelentése bármely előbbiekben meghatározott atom vagy csoport, kivéve a szulfocsoportot és a nem helyettesített -NH-imino-30 csoportot, előállíthatók oly módon, hogy valamely R1 CH(NH 2 )C0 2 Si(CH 3 ) 3 általános képletű trimetil-szilil-védett a-amino-aril-ecetsavat XV, VI és IX általános képletű vegyület valamelyikével, mely 35 képletben X jelentése ebben a módszerben előbb megadott, reagáltatjuk, melyet előzőleg minden esetben savkloriddá, „aktivált" észterré vagy kevert anhidriddé alakítunk, az így kapott XVI általános képletű 40 vegyületet, - mely képletben R3 'jelentése valamely megfelelő Ph 2 CHOOC, R4 OOC- és R s R 6 NCO- általános képletű csoport, - ezt követően megfelelő XVII általános képletű 45 a-amino-aril-ecetsav-származékká hidrolizáljuk, ezt megfelelő funkcionális acilezőszerré alakítjuk, és valamely XVIII általános képletű 7-amino-4-karboxi-A3 -cefem-származékkal, mely képletben R2 jelentése az I általános képletnél megadott, ki-50 véve a hidroxilcsoportot, reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet, a XIX általános képletű vegyületet, ha R3 'jelentése Ph 2 CHOOC- általános képletű karbobenzhidril-oxi-csoport, 55 I általános képletű vegyületté, mely képletben R3 jelentése karboxilcsoport, savanyítjuk. A kiindulási trimetil-szilil-védett a-amino-aril-60 -ecetsav előállítható a nem védett vegyületből közel ekvivalens mennyiségű szililezőszerrel, például trimetil-szilil-kloriddal reagáltatva, tercier aminbázis, például trietil-amin jelenlétében, megfelelő reakcióra inert szerves oldószerben, például metilén-65 -kloridban. Célszerűen, ehhez az oldathoz adagoljuk 6
