169118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-cefem -4-karbonsav-származékok előállítására
13 169118 14 közvetlenül a XV, VI, és IX általános képletű vegyület valamelyikét vagy kondenzálószerrel, például diciklohexil-karbodiimiddel együtt, vagy mint savkloridot, „aktivált" észtert, vagy kevert anhidridet, melyet a 2. módszerben megadott egy-egy eljárás szerint állítunk elő, tetszés szerint abban a reakcióelegyben, amelyben az képződik. A XVI általános képletű vegyület előállítását a reakcióelegy szobahőmérsékleten, több óra hosszat tartó keverésével folytatjuk le, miután a reakcióelegyet a szilárd anyagtól, például a diciklohexil-karbamidból leszűrjük, mely a diciklohexil-karbodiimidből, mint dehidratáló szerből vagy ebben a reakcióban, vagy az aktivált észter előállítása során képződik. A szűrletet ásványi savval, például 10%-os sósav-oldattal kezeljük, mellyel a terméket, a trimetil-szilil-védőcsoport eltávolításával, szabad savvá alakítjuk, majd a szerves fázist mossuk, például sóoldattal, szárítjuk, például vízmentes magnézium-szulfáton, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az eljárással a XVII általános képletű vegyületet kapjuk. A XVII általános képletű vegyület XIX általános képletű vegyületté történő átalakításához a XVII általános képletű vegyületet előbb például izovaleriánsawal, vagy pivalinsawal kevert anhidriddé alakítjuk, és ezt reagáltatjuk a XVIII általános képletű 7-amino-4-karboxi-A3-cefem-származékkal. A reakció célszerű lefolytatására az izovaleroil- vagy pivaloil-kloridot csekély feleslegben adagoljuk a sav megfelelő, az adott reakcióban inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban levő oldatához tercier aminbázis, például trietil-amin jelenlétében, alacsony hőmérsékleten, például — 10C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet a kevert anhidriddé történő átalakításra, például 1/2 óra hosszat keverjük, majd megfelelő vizes oldószerben, például vizes tetrahidrofuránban oldott XVIII általános képletű 7 -amino-4-karboxi-A3 -cefem-származék oldatához adagoljuk keverés közben. A reakció általában szobahőmérsékleten több óra alatt kielégítően végbemegy, miután a terméket a megsavanyított reakcióelegyből vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal kiextraháljuk, majd a szerves fázist mossuk, például sóoldattal, szárítjuk, például vízmentes magnézium-szulfáton, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Amennyiben a XIX általános képletű termékben R3 ' jelentése valamely R 4 OOC- és R s R 6 NCO-általános képletű csoport, a terméket kívánt esetben átkristályosítással vagy megfelelő oldószerrel, például dietil-éteirel való mosással tisztítjuk. Máskülönben a XIX általános képletű vegyületet, mely képletben R3 ' jelentése karbobenzhidril-oxi-csoport, ez utóbbi csoport eltávolítására savval kezeljük, és a terméket előbbiek szerint tisztítjuk. A savazást célszerűen úgy folytatjuk le, hogy a trifluor-ecetsavat (3 térfogat) a karbobenzhidril-oxi-származék és anizol oldatához (1 térfogat) adjuk, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A termék elkülönítését és tisztítását az oldószer vákuumban történő bépárlásával végezzük, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldathoz lassan nagy térfogatú petrolétert adunk, mellyel a kívánt terméket kicsapjuk és szűrjük. 5 7. Minden olyan I általános képletű vegyület, mely képletben X jelentése nem helyettesített-NH-iminocsoport, előállítható az előbbiekben megadott 1., 2., 3. és 10 6. módszerek szerint, mindegyik esetben valamely III, IV, VI, IX és XV általános képletű reagensből kiindulva, melyben az X csoportot -NR7'- általános képletű csoporttal cseréljük ki, melyben R7 'jelentése az iminocsoportra megfelelő védő-15 csoport, például terc-butil-oxi-karbonil-csoport. Az eljárást azonos módon folytatjuk le, és az eljárás végtermékét, mindegyik I általános képletű vegyületet, melyben 20 X -NR7'- csoporttal helyettesített, további reakciónak vetjük alá, mellyel a védőcsoportot szokásos módon eltávolítjuk. Adott esetben a terc-butil-oxi-karbonil-csoport 25 eltávolítható a megfelelő vegyület trifluor-ecetsavban, 0—25 C° hőmérsékleten történő keverésével, a védőcsoport eltávolítása után a termék elkülönítését és tisztítását a felesleges sav eltávolításával, például vákuumban történő bepárlással, és a mara-30 dék dietil-éteres mosásával végezzük. Amennyiben • az I általános képletű vegyület előállítására, mely képletben R3 jelentése karboxilcsoport, 35 A 6. módszert alkalmazzuk, akkor a végső savas kezelés a védett aminocsoport védőcsoportjának egyidejű eltávolítására is szolgál, így elkerülhető egy külön savas kezelés elvégzése. 40 8. A találmány szerinti vegyületek sói kívánt esetben, ismert eljárások szerint állíthatók elő. így például a találmány szerinti vegyületek nátriumvagy káliümsóit előállíthatjuk úgy, hogy a vegyületet rövidszénláncú alkanolban, például metanolban 45 oldjuk, a kapott oldatot lehűtjük, és az oldathoz keverés közben, a megfelelő alkálifém-acetátot azonos oldószerben oldva, hozzáadjuk. Több esetben a reakciót úgy is lefolytathatjuk, hogy a reakcióelegyet több óra hosszat szobahőmérsékleten tart-50 juk, az oldatot vákuumban részben bepároljuk, a koncentrátumhoz nagy térfogatú, megfelelő szerves oldószer, például dietil-éter hozzáadásával a sót kicsapjuk és szűrjük. Tisztítás céljából a sót megfelelő oldószerrel, például dietil-éterrel mossuk, 55 majd előnyösen vákuumban szárítjuk. « 9. Az I általános képletű vegyület, mely képletben 60 R2 jelentése hidroxilcsoport, előállítható a megfelelő cefalosporin, melyben R2 ácetoxicsoport, hidrolízisével. A hidrolízist célszerűen vizes közegben 5—8 pH tartományban, búzacsíra-eszteráz vagy 65 citrom-eszteráz alkalmazásával -folytatjuk le. Az en-7
