169118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-cefem -4-karbonsav-származékok előállítására
9 169118 10 vétlenül reagáltatjuk. Megfelelő reakcióidő, például több óra elteltével, a megsavanyított vizes oldat szerves oldószerrel történő extrahálásával, az 1. módszerben leírt elkülönítési és tisztítási eljárás szerint, a terméket kinyerjük és tisztítjuk. A 7-(a-amino-aril-acetamido)-4-karboxi-A3 -cefem-származékkal lefolytatott reakció előtt a VI általános képletű félésztert előnyösen N-hidroxi-szukcinimid reagens alkalmazásával dehidratáló szer, mint diciklohexil-karbodiimid, jelenlétében „aktivált" észterré alakítjuk. Az így előállított VII általános képletű „aktivált" észtert a reakcióelegyben elkülönítés nélkül, szokásos módon reagáltatjuk a A3 -cefem-származékkal. A jellemző eljárásban a félésztert, az N-hidíoxi-szukcinimidet és a dehidratáló szert reakcióra inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, oldva, több óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződött szilárd N,N'-diciklohexil-karbamidot a reakcióelegyből például szűréssel eltávolítjuk. Az „aktivált" észtert tartalmazó oldathoz ezután hozzáadjuk a A3 -cefem-származék oldatát, és tercier amin, vagy szervetlen bázis jelenlétében, az előbbiekben példaként megadott módon, előnyösen 1-12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverve reagáltatjuk, így a reakció lényegében végbemegy. Az oldószert ezután, például vákuumban történő bepárlással eltávolítjuk, és a maradékot vízben oldjuk, a vizes oldatot megsavanyítjuk, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázisból a terméket, az 1. módszerben leírt módon, elkülönítjük és tisztítjuk. Amennyiben a 7-(a-amino-aril-acetamido)-4-karboxi-A3 -cefem-származék reakciója előtt a VI általános képletű félésztert kevert anhidriddé alakítjuk, akkor ezt az előző átalakítást megfelelően klór-hangyasav-(rövidszénláncú)-alkil-észterrel, például klór-hangyasav-etil-észterrel folytatjuk le. A reakció ennek megfelelően a félészter, a klór-hangyasav-(rövidszénláneú)-alkil-észter és ekvivalens mennyiségű tercier amin, vagy szervetlen bázis elegyének, az előzőekben példaként megadott megfelelő oldószerben, például metilén-kloridban, alacsony hőmérsékleten, például 0 C°-on, rövid idő alatt, például 1/2 óra hosszat tartó keveréssel megy végbe. A A3-cefem-származékkal történő reakciót szükség szerint a kevert anhidrid elkülönítése nélkül oly i módon folytatjuk le, hogy a cefem-származék előbbiekben megadott ekvivalens mennyiségű bázist tartalmazó, erre alkalmas oldószerben, például metilén-kloridban levő oldatát a VIII általános képletű kevert anhidrid, mely képletben R8 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, reakcióelegyéhez adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten több óra hosszat keverjük. A termék elkülönítését és tisztítását ezután a reakcióelegy oldószerének eltávolításával például vákuumban történő bepárlással, a maradék vízben való oldásával, a vizes oldat savazásával, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal, történő extrahálásával, és a szerves fázis 1. módszerben leírt befejezőszakasz eljárása szerinti kezelésével folytatjuk le. 3. Az I általános képletű vegyületek, - melyekben R3 jelentése az előbbiekben meghatározott 5 -CONR5 R 6 általános képletű karbamoilcsoport, R2 jelentése az előbbiekben megadott, de nem hidroxilcsoport, és "~ X jelentése az előbbiekben megadott, a nem helyettesített -NH—iminocsoport kivételével -, 10 előállíthatók valamely, előzőleg tetszés szerint savkloriddá, „aktivált" észterré, kevert anhidriddé átalakított IX általános képletű félamid és valamely II általános képletű 7-(a-amino-aril-acetamido)-4-15 -karboxi-A3-cefem-származék, mely képletben R2 jelentése más mint hidroxilcsoport, reakciójával. A IX általános képletű félamid előállítható a megfelelő —NHR5R 6 általános képletű 20 amin III általános képletű ciklusos anhidriddel, szokásos módon lefolytatott reakciójával. A félamid, vagy az előbb említett származékai, és a A3 -cefem-származék közötti reakciót, és a 25 félamid A3 -cefem-származékkal történő reakciója előtti, megfelelő származékká való átalakítását a 2. módszerben leírt eljárással analóg módon, félészter helyett félamidból kiindulva folytatjuk le, és az elkülönítési eljárást is analóg módon végezzük 30 el. y 4. Az I általános képletű vegyületek, melyekben R2 jelentése N-piridil- vagy azidocsoport, vagy az 35 előbbiekben meghatározott bármely heterociklusos tiocsoport, előállíthatók a megfelelő vegyületekből, melyekben R2 jelentése acetoxicsoport (cefalosporánsav-származékok), 40 piridinnel, nátrium-aziddal vagy megfelelő heterociklusos tiollal lefolytatott kicserélési reakcióval. Olyan esetben, amikor R2 jelentése azido- vagy heterociklusos tiocsoport; a reakciót általában az 45 egyik reagensnek a megfelelő cefalosporánsav-származék tetszés szerinti bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó vizes puffer-oldatához, például foszfátpuffer-oldatához pH 6—7,5 közötti értéken történő hozzáadásával folytatjuk le úgy, 50 hogy a reakcióelegyet 35-70 C° közötti hőmérsékleten 1-12 óra hosszat melegítjük. A termék kinyerésére a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a vizes közeghez vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, a vizes fázist megfelelő 55 mennyiségű sósav hozzáadásával például 2 pH-ra megsavanyítjuk, mellyel a termék, különösen kirázással a szerves fázisba átoldódik, a szerves fázist ezután elválasztjuk, például sóoldattal mossuk, szárítjuk, például vízmentes magnézium-szulfáttal, 60 szűrjük és szárazra pároljuk. A nyers termék tisztítása kívánt esetben szokásos átkristályosítási műveléttel, vagy megfelelő oldószerrel, például dietil-éterrel való mosással végezhető el. Olyan esetben, amikor R2 jelentése N-piridil-cso-65 port, a reakciót legalább 1 mólekvivalens előbbiek-5
