169118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-cefem -4-karbonsav-származékok előállítására
23 169118 24 n i 1) - i mi no/-acetamido-fenil-acetanüdo]-cefalosporánsavat kapunk, melyet infravörös spektrummal és mágneses magrezonancia-spektrummal azonosítunk, d) 1,5 g c) eljárás termékéhez 0C°-ra hűtött trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. A felesleges trifluor-ecetsavat vákuumban történő bepárlással eltávolítjuk és a kapott szilárd maradékhoz dietil-étert adunk. Ezután a maradókot eldörzsöljük, a felső éteres fázist dekantáljuk, és újabb dietil-éter hozzáadásával a szuszpenziót ismét eldörzsöljük. Amikor a felső éteres fázis tiszta lesz, az étert leöntjük és a szuszpenziót vákuumban szárazra pároljuk. A kapott termék vékonyréteg-kromatográfia, infravörös-spektrum és mágneses magrezonancia-spektrum szerint lényegében tiszta 7-[D-a-(karboxi-metil- imino-acetamido)-fenil-acetamido]-cefalosporánsav trifluor-ecetsavas addíciós sója. 22. példa 1,65 g (0,0029 mól) 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tio-metil)-A3 -cefem-4-karbonsav trifluor-ecetsavas addíciós só (előállítható az 1 283 811 angol, és a 3 641 021 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmak szerint) és 10 ml szárított dimetil-formamid erősen kevert szuszpenziójához 0,34 g (0,0029 mól) diglikolsavanhidridet adunk. A szilárd anyag feloldódásával gyengén barna oldatot kapunk, melyet 30 perc után telített nátrium-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatok egyenlő arányú keverékéhez adunk. A kevert oldathoz etil-acetátot adunk, megfelelő mennyiségű 2 n sósav-oldattal a vizes fázist 4 pH-ra beállítjuk és kirázzuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, mely lényegében változatlan kiindulási 7-amino-A3 -cefem-származékot tartalmaz. A vizes oldathoz újabb etil-acetátot adunk, megfelelő mennyiségű 2 n sósav-oldattal 2 pH-ra megsavanyítjuk, és a hatásos extrakció biztosítására jól kirázzuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, mellyel gumiszerű anyagot kapunk. Az előbbi nyers terméket dietil-éterben eldörzsölve barnásszínű szilárd anyagot kapunk, melyet szűrünk és vákuumban több óra hosszat szárítunk. A kapott 1,25 g szilárd terméket tisztítás céljából előbb dietil-éterrel mossuk, majd elegendő mennyiségű metanolban oldjuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a metanolos szűrletet dietil-éterbe csepegtetjük, ezután a csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. A kapott anyag infravörös-spektrummal és mágneses magrezonancia-spektrummal azonosítva 7-(D-a-karboxi-metoxi-acetamido- f e n i 1 - a c e t a mido)-3-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-A3 -cefem-4-karbonsav. 23. és 24. példa A következő XXII általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-származékokat a XXII. példában leírt eljárással analóg módon, a megfelelő 7-[D-a-amino-(helyettesített-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-l,2,3,4 tetrazol-5-il-tio-metil)-A3 -cefem-4-karbonsavból ki indulva diglikolsavanhidriddel állítjuk elő. 5 Példa P Q^ 23. HOH 24. HOCl-25. példa A 22. példában leírt eljárással analóg módon, ; 15 XXII. példa cefalosporin kiindulóanyagának N-me til-imino-diecetsavanhidriddel lefolytatott reakciója val 7-[D-a-karboxi-metil-(N-metil)-imino-acetamido -fenil-acetamido]-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tio -5Tietil)-A3 -cefem-4-karbonsavat állítunk elő, melyei 20 infravörös-spektrummal és mágneses magrezonancia -spektrummal azonosítunk. 26. példa 25 a) 11,6 g (0,5 mól) fémnátriumból és 400 ml vízmentes metanolból előállított nátrium-metilát metanolos oldatához 73,8 g (0,55 mól) 5-indanolt adunk, a reakcióelegyet 5 percig szobahőmérsékle-30 ten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldjuk és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, mellyel a maradékból a nedvességet eltávolítjuk. A maradék és 400 ml vízmentes 35 dimetil-formamid oldatához 60 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 58 g (0,5 mól) diglikolsavanhidridet adunk, miközben a. hőmérséklet 70 C°-ra emelkedik, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az oldatot ezután 40 csökkentett nyomáson bepároljuk, a kapott szilárd anyagot 150 ml dietil-éter és 50 ml 2 n sósav-elegyében kirázzuk, az éteres fázist elválasztjuk, kétszer 100 ml vízzel mossuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fá-45 zíst 100 ml dietil-éterrel mossuk, 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az elválasztott éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd anyagot kloroform 50 és petroléter (forráspont 60-80 C°) elegyéből átkristályosítva 54 g mono-5-indanil-diglikolátot kapunk. Olvadáspont: 95-98 C°. Elemzési eredmény Ci3 Hi 4 Os 55 Számított: C =62,39%, H =5,6%, Mért: C = 62,75%, H = 5,80%, b) 5 g (0,02 mól) a) eljárás termékéből és 50 ml 60 vízmentes benzolból készített oldathoz 5 ml oxalil-kloridot és néhány csepp dimetil-formamidot adunk. A szén-dioxid-fejlődés megszűnése után az oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztil-65 láljuk, a maradékot vízmentes benzolban oldjuk, 12
