169118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-cefem -4-karbonsav-származékok előállítására

25 168118 26 majd az oldatot vákuumban bepároljuk, mellyel a savkloridból a kevés nedvességet eltávolítjuk. A maradékot 50 ml vízmentes acetonban oldjuk, és ebből az oldatból 13 ml-t lassan, 2,0 g (0,005 mól) cefaloglicin és 45 ml vizes aceton (5 térfogat víz és 4 térfogat aceton) oldatához adjuk, mely 0,84 g (0,01 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz. Az oldatot ezután szobahőmérsékleten 1,1/2 óra hosszat keverjük, majd újabb 0,42 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 13 ml cefaloglicin vizes-acetonos oldatot adunk az elegyhez, és a keverést 2 óra hosszat folytatjuk. Az oldatot szűrjük, vákuumban szárazra bepároljuk, ä kapott gumiszerű anyagot víz és etil-acetát elegyben oldjuk és kirázzuk. Az elválasztott vizes fázishoz 2 pH eléréséig megfelelő mennyiségű 2 n sósav-oldatot adunk, és a vizes oldatot ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra bepároljuk. A szilárd maradékot vízmentes dietil-éterrel mossuk és több óra hosszat vákuumban szárítjuk. A kapott 1,3 g anyag infravörös-spektrummal és mágneses magrezonancia-spektrummal azonosítva 7-[D-a-(5-indanil)-oxi-karbonil-metoxi-acetamido-fenil-acetamido]-cefalosporánsav. 27-29. példák A következő XXIII általános képletű 7-amino-cefalosporánsav-származékok a XXVI. példában leírt eljárással analóg módon, cefaloglicinből, oxalil-kloridból, és a mono-5-indanil-glikolát helyett megfelelő félészterből állíthatók elő. Mindegyik vegyületet infravörös-spektrummal és mágneses magrezonancia-spektrummal azonosítjuk. Példa R4 27. 4-izopropil-fenil-28. 2-metoxi-fenil-29. 2-metil-fenil-30. példa a) 27,9 g díglikolsavanhidrid és 6,75 ml metanol elegyét vízfürdőn 2 óra hosszat melegítjük. A kapott tiszta folyadékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. A desztillátum nagyobb mennyiségét, 8,5 g-ot felfogjuk, forráspont: 168-172 C°/12Hgmm, mely monometil-diglikolát. b) 1,48 g (0,01 mól) a) eljárás termékét 5 ml metilén-kloridban oldjuk, melyhez 10 C° hőmérsékleten 25 ml metilén-kloridban oldott 1,6 g (0,01 mól) karbonil-diimidazolt adunk. A szén-dioxid-fejlődés megszűnése után az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 2g (0,005 mól) cefaloglicin, 1,5 g (0,015 mól) trietil-amin és 100 ml metilén-klorid oldatát adjuk hozzá. A reakcióélegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott gumiszerű anyagot 50 ml vízben old-5 juk, az oldathoz 2 pH eléréséig megfelelő mennyiségű 2 n sósav-oldatot adunk, és a hatásos extrahálásra az elegyet etil-acetáttal több percig erőteljesen kirázzuk. Az etil-acetátos fázist ezután elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, 10 szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott gumiszerű anyagot 20 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot erős keverés közben lassan 400 ml dietil-éterbe csurgatjuk. A szuszpenziót dekantáljuk, az étert leöntjük, a csapadékot újabb éterrel elke-15 verjük, szűrjük, majd a szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. Vékonyréteg-kromatográfiával, infravörös-spektrummal és mágneses magrezonancia-spektrummal azonosítva a kapott 0,84 g anyag lényegében tiszta 7-(D-a-metoxi-karbonil-metoxi-acetamido-fenil-20 -acetamido)-cefalosporánsav. 31. példa 25 A 30. példa eljárásában leírt mójlon a 7-[D-a-(n-b u t i 1) - o x i-karbonil-metoxi-ace tamido-fenil-acetamido]-cefalosporánsav cefaloglicinből, karbonil-diimidazolból, diglikolsavanhidridből és metanol helyett n-butanolból állítható elő. A terméket infravörös-30 -spektrummal és mágneses magrezonancia-spektrummal azonosítjuk. 32. példa 35 2g cefaloglicint és 3,4 g N,N-dietil-karboxi-metoxi-acetamidot 50 ml vízben szuszpendálunk, majd az elegyet 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 7 pH-ra beállítjuk. A szuszpenzióhoz l-etil-3-(3-dimetil-amino-40 -propil)-karbodiirnid-hidrokloridot adunk, az oldatot 5,8 pH-ra beállítjuk, és ezen az értéken tartjuk 2 óra hosszat' kis mennyiségű 2 n sósav-oldat részletekben történő hozzáadásával, mely után a savasság stabilizálódik. Semlegesítés céljából megfelelő 45 mennyiségű 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk az elegyhez, és etil-acetáttal kirázzuk. Az extrakciót a vizes oldat 2 pH-ra történő savazásával végezzük el. A szerves fázist ezt követően elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, 50 szűrjük és vákuumban szárazra bepároljuk. A ka' pott halványsárga szilárd anyagot vízmentes dietil-éterrel mossuk és vákuumban több óra hosszat szárítjuk. A kapott 2,4 g termék infravörös-spektrummal és mágneses magrezonancia-spektrummal 55 vizsgálva 7-[D-a-(N,N-dietil-karbamoil)-metoxi-acetamido-fenil-acetamido]-cefalosporánsav. 33. példa 60 lg (0,0019 mól) 7-(D-a-karboxi-metoxi-acet- -amido-fenil-acetamido)-cefalosporánsav (1. példa terméke) és 15 ml pH 7,0 foszfát-puffer szuszpenziójához keverés közben 0,35 g vízmentes nátrium-65 -hidrogén-karbonátot adunk. A szilárd anyag felol-13