169109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-1-detia -cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
5 169109 6 jük, majd 20 ml diklórmetánnal hígítjuk, és az ezüstsókat kiszűrjük. A szűrletet 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk. Cisz- és transz-l-(benziloxikarbonü-dietü-f«»szfono)- m et il -3-azido-4-(3'-acetoxi-2'-oxo)-propiloxi-2-azetidinont kapunk, kvantitatív hozamnál. IR-spektrum: M = 4,71 (azid), 5,59 (0-laktám C=0), 5,72 (észter- és keto-karbonil). G) lépés: la- és 7/3-Azido-l-oxa-detia-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter 0,526g cisz- és transz-l-(benziloxikarbonil-l-diet il -fo szfono)-metfl-3-azido-4-(3'-acetoxi-2'-oxo)-propfloxi-2-azetidinont nitrogénatmoszférában 20 ml vízmentes dimetoxietánban oldunk, és az oldathoz 0,047 g 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd benzollal elegyítjük, és 7-es pH-értékű pufferoldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 7a- és 7/J-azido-l-oxa-detia-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilésztert kapunk, az összhozam kvantitatív. A 7|3-izomer fizikai állandói a következők: IR-spektrum: M = 4,71 (azid), 5,58 ()3-laktám C=0), 5,75 (észter C=0), 6,09 (C=C). NMR-spektrum (CDC13 ): 5 = 2,56 (C6 H S ), 4,69 (C6 H 5 CH 2 0), 4,8-5,6 (/3-laktám, -CH 2 0-COCH 3 és C-2 proton), 7,95 (CH3 CO). A 0-laktám-protonok csatolási állandója: J = 3,5 cps. A 7a-izomer fizikai állandói a következők: IR-spektrum: M = 4,71 (azid), 5,58 (0-laktám C=0), 5,75 (észter C=0), 6*09 (C=C). NMR-spektrum (CDC13 ): 6 = 2,59 (C6 H S ), 4,66 (C6 H s CH 2 0), 4,8-5,6 (0-laktám, CH 2 OCOCH 3 és 45 C-2 proton), 7,96 (CH3 CO). A j3-laktám-protonok csatolási állandója: J = 1 cps. H) lépés: 50 7ß-Amino-l-oxa-detia-3-acetoximetil-cef-3--em-4-karbonsav-benzilészter 0,100g 70-azido-l-oxa-detk-3-acetoximetil-cef-3--em-4-karbonsav-benzilésztert 4 ml dioxán és 2 ml 55 víz elegyében oldunk. Az oldathoz 0,020 g 10%-os palládium/csontszén (Bolhofer) katalizátort adunk, és az elegyet 18 kg hidrogén-nyomáson 55 percig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk. 7ß-Amino-l-oxa-detia-3- 60 -acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilésztert kapunk, kvantitatív hozammal. IR-spektrum: ß = 5,63 (jS-laktám), 5,71 (váll, észter-karbonil), 6,0 (amid), 6,25 (karboxilát). 65 2. példa Cisz- és transz-7-amino-3-metil-l-oxa-detia-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter előállítása 5 A) lépés: l-(Benziloxikarbo nil-diet il-foszfono)-metií-3-azido-4-(2-oxo)-propiloxi-2-azetidinon 10 0,860 g l-(benziloxücarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-klór-2-azetidinon 8 ml hidroxiacetonnal készített oldatához 0,800 g ezüst-fiuorborátot adunk, és az elegyet 15 percig szobahőmérsék-15 léten keverjük. A hidroxiaceton fölöslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot diklórmetánban oldjuk, és az oldatot szűrjük. A szűrletet 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer, és telített, vizes nátriumklorid-oldattal egyszer 20 mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 45 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 1 arányú etilacetát-benzol elegyet használunk. Cisz-transz izomerelegy formájában 0,231 g l-(benzilo x ik a r b o n il-dietil-fo szfono)-metil-3-azido-4-(2-oxo)-25 -propiloxi-2-azetidinont kapunk. IR-spektrum: 4,71 (azid), 5,62. (/Maktám), 4,75 (észter- és keton-karbonil). NMR-spektrum: 6 = 2,66 (C6 H S ), 4,75 (C6 H 5 CH), 5,0-6,1 (m, 0-laktám, -CO-CH2 0 és -0-CH2 CH 3 ), 7,85 (CH 3 CO), 8,73 (CH 3 CH 2 ). B) lépés: Cisz- és transz-7-azido-3-metil-l-oxa-detia-cef-3-em-4-karbonsav-benzüészter "0,468 g cisz- és transz-l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-(2-oxo)-propiloxi-2-azetidinon 20 ml vízmentes dimetilforrnamiddal készített oldatához nitrogénatmoszférában 0,047 g nátriumhidridet (57%-os ásványolajos diszperzió) adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd benzollal hígítjuk, pH = 7 értékű pufferoldattal egyszer, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 10% etilacetátot tartalmazó benzolt használunk. Cisz- és transz-3--metil-7-azido-l-oxa-detia-cef-3-em-4-karbonsav-benzilésztert kapunk, az összhozam kvantitatív. IR-spektrum: 4,72 (azid), 5,60 (j3-laktám), 5,80 (észter-karbonil), 6,09 (C=C). C) lépés: Cisz- és transz-7-amino-3-metil-l-oxa-detia-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter 0,300 g cisz- és transz-7-azido-3-metil-l-oxa-detia-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter 20 ml benzollal készített oldatához 0,150 g platinaoxidot adunk, és az elegyet fél órán át 18 kg hidrogén-nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Cisz- és transz-7-amino-3-metil-l-oxa -d et ia-cef-3-em-4-karbonsav-benzüésztert kapunk, kvantitatív hozammal. IR-spektrum: M = 5,60 ( 0-laktám), 6,0 (NH2 ). 3
