169109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-1-detia -cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
7 169109 .3. példa 7^-Amino-l-metilén-detia-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása A) lépés: 4-Pentenoilklorid 10 g (0,1 mól) kereskedelmi minőségű 4-penténsav 40 ml éterrel készített oldatába lassú ütemben 10 ml oxalilklorid 10 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük. 0,5 óra elteltével a habzás megszűnik. Az elegyet további 3 órán át keverjük, majd lassú ütemben desztilláljuk. A 126-129 C°-on forró 4-pentenoilkloridot 92%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum (CDC13 ): 5 = 2,51(m, 2H, =C-CH2 -), 3,00 (t, 2H, 0=C-CH 2 -), 4,90-6,20 (m, 3H, CH2 =CH-). IR-spektrum (film): fx = 5,55 (=C=0), 6,06 (C=C). B) lépés: i -Diazo-5-hexen-2-on 0,75 mól N-nitrozometil-karbamidból 1000 ml éteres diazometán-oldatot készítünk. Ehhez az oldathoz 5 C°-on 0,1 mól 4-pentenoilklorid 100 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük. A kapott oldatot fénytől védve (alumínium-fóliával borítva) éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. Csaknem kvantitatív hozammal kapjuk a sárga l-diazo-5-hexen-2-ont. IR-spektrum (füm): /J = 4,72 (-N2 ), 6,06 (C=C, C=0). C) lépés: 1-Acetoxi-5-hexen-2-on 35 ml 60—70 C°-os jégecetbe lassú ütemben 12,4g (0,1 mól) l-diazo-5-hexen-2-ont csepegtetünk. A nitrogénfejlődés megszűnése után a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott elegyet 3 x 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kiindulási 4-pentenoükloridra számítva 90%-os hozammal kapjuk a barna, olajos 1-acetoxi-5-hexen-2-ont. NMR-spektrum (CDC13 ): 5 = 2,17 (COOCH3 , s, 3H), 4,67 (-COCH2 -OAc, s, 2H), 2,47 (-CH2 CH 2 -, m, 4H), 4,82-6,17 (CH 2 =CH 2 m, 3H). IR-spektrum (füm): ju = 5,70 (-OCOCH3 ), 5,74 (C=0), 6,08 (C=C). D) lépés: 2-Acetoximetil-2-(3-buten-l -il)-l ,3-dioxolán 15,6g (0,1 mól) 1-acetoxi-5-hexen-2-on, 18,6 g (0,3 mól) etilénglikol, 1,56 g p-toluolszulfonsav-monohidrát és 250 ml benzol elegyét Dean-Stark vízelválasztó feltét alkalmazásával visszafolyatás közben forraljuk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet 250 ml hideg vízzel alaposan mossuk. A vizes fázist 3 x 25 ml éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat 5 egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, %% az oldószert lepároljuk. A halványbarna, olajos 2-acetoximetü-2-(3-buten-l-ü)-l ,3-dioxolánt 90%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum (CDC13 ): 5 = 2,03 (s, OCOCH3 ), 10 1,7-2,15 (m, - CH2 CH 2 -), 3,95 (s, -OCH 2 CH 2 0-), 4,00 (s, -CH2 OAc), 4,80-6,1 (m, CH 2 =CH-). IR-spektrum (füm): M = 5,70 (-OCOCH3 ), 6,06 (CH2 =CH). 15 E) lépés: 2-Acetoximetü-2-(3-propanol-l-ü)-l ,3-dioxolán 5,0 g (25 mmól) 2-acetoximetü-2-(3-buten-l-20 -il)-l ,3-dioxolán és 300 mg ozmiumtetroxid 75 ml éter és 75 ml víz elegyével készített szuszpenziójába erélyes keverés közben, részletekben 11,6 g (54 .mmól) nátrium-metaperjodátot adunk. Az adagolást úgy végezzük, hogy a reakcióelegy 24—27 25 C°on maradjon. Az adagolás után nagy térfogatú, fehér, szilárd anyag kezd kiválni. 2,5 óra elteltével a reakcióelegyet 3 x 50 ml metüénkloriddal extraháljuk. A metüénkloridos fázisokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az 30 oldószert lepároljuk. Hamar sötétedő, nyers 2-acetoximetü-2-(3-propanoi-l-ü)-l,3-dioxolánt kapunk. A nyers terméket 1 g anyagra számítva 30 g szüikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 :1 arányú etüacetát-benzol elegyet használunk. 60%-os hozam-35 mai 2-acetoximetü-2-(3-propanol-l-ü)-l ,3-dioxolánt kapunk. A tiszta aldehid csak igen alacsony hőmérsékleten stabü. NMR-spektrum (CDC13 ): 5 = 2,10 (s, OCOCH3 ), 2,04-2,60 (m, -CH2 CH 2 -), 4,0 (-OCH 2 CH 2 0-), 40 4,03 (s, CH2 OAc), 9,73 (t, 0=C-H). IR-spektrum (füm): ju = 3,66 (0=CH), 5,70 (OC=0), 5,79 (H-C=0). 45 F) lépés: Cisz- és transz-benzü-a-(5-acetoxi-4,4--etüéhdioxi-pentánaldimino)-dietil-foszfonoacetát 50 75 mg (0,25 mmól) a-amino-dietü-foszfonoecetsav-benzüészter 5 ml éterrel készített oldatához nitrogénatmoszférában 2g vízmentes magnéziumszulfátot, majd 50 mg (0,25 mmól) 5-acetoxi-4,4-etüén-55 dioxi-pentanál 5 ml éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 50 percig keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Cisz- és transz-a-(5-acetoxi-4,4-etiléndioxi-pentánaldimino)-dietü-foszfonoecetsav-benzüésztert kapunk. A csaknem kvantitatív 60 hozammal előáüított Schiff-bázis könnyen bomlik, ezért előállítás után lehetőleg azonnal tovább alakítjuk. NMR-spektrum (CDC13 ): 5 = 1,27 (t, OCH2 CH 3 ), 2,08 (s, OCOCH2 ), 3,96 és 4,02 (lét s, 65 -OCH2 CH 2 0- és -CH 2 OAc), 4,5 (d, J = 20cps, 4
