169109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-1-detia -cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 169109 4 1. példa 70-Amino-1 -oxa-detia-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-benzilészter előállítása 5 A) lépés: a-Tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-benzilészter 10 0,594 g a-amino-dietil-foszfonoecetsav-benzilészter 5,0 ml széntetrakloriddal készített oldatát 0,1 g tibhangyasav-etilészter 5 ml széntetrakloriddal készített, 0 C°-os oldatához adjuk. A beadagolás után a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 15 majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 0,602 g olajos terméket kapunk. IR-spektrum: M = 3,1 (NH), 5,71 (C=0), 7,0 (C=S) 9 75 (P—0) NMR-spektrum (CC14 ): 5 =-0,1 (NH), 0,6 (s, 20 HCS), 2,73 (s, CgHs), 3,98 (d, J = 10cps, CH-P), 4,8 (-CH2 -C 6 H 5 ), 5,93 (m, OCH 2 CH 3 ), 2,75 (m, CH3 CH 2 0-). B) lépés: 25 a-(S-Metiltio-imidáto)-dietü-foszfonoecetsav-benzilészter 0,6 g a-tioformamido-dietil-foszfonoecetsav-ben- 30 zilészter 20 ml acetonnal készített oldatához 0,5 ml metiljodidot és 0,276 g káliumkarbonátot adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át nitrogénatmoszférában keverjük. Az oldhatatlan sókat kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kloroformban 35 oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 0,536 g olajos a-(S-metiltio-imidáto)-dietil-foszfonoecetsav-benzilésztert kapunk. IR-spektrum: : M = 5,72 (C=0), 6,25 (C=N), 40 9,75 (P-O). NMR-spektrum: 5 = 1,6 (d, H-CS=N), 2,7 (s, C6 H S ), 4,83 (s, CH 2 C 6 H S ), 5,43 (d, HCPO), 5,93 (m, OCH2 CH 3 ), 7,6 (s, CH 3 S), 8,73 (t, CH3 CH 2 0). 45 C) lépés: 1 -(Benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-metiltio-2-azetidinon 50 0,53 g a-(S-metütio-imidáto)-dietil-foszfonoecetsav-benzilészter 25 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatába nitrogénatmoszférában, 2 perc alatt 0,180 ml azidoacetilkloridot csepegtetünk. A 55 reakcióelegyet 3 percig keverjük, majd 10 perc alatt 0,264 ml trietilamin 4,0 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott oldatot 10 percig keverjük, majd pH = 7 értékű pufferoldattal mossuk, szárítjuk, és bepá- 60 roljuk. A 0,745 g súlyú maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 :1 arányú etilace tát-benzol elegyet használunk. 0,349 g 1-(benziloxikarbo nil-diet il-foszfono)-metil-3-azido-4-metiltio-2--azetidinont kapunk. 65 IR-spektrum: M = 4,75 (azid), 5,6 ÖMaktám C=0), 5,72 (észter C=0), 9,72 (P-O). NMR-spektrum (CC14 ): 5 =2,73 (s, C 6 H S ), 4,83 (s, CH2 C 6 H S ), 5,1-5,66 (0-laktám-protonok és CH-P-0-), 5,91 (0-CH2 CH 3 ), 7,9 (S-CH 3 ), 8,73 (CH3 -CH 2 -0). D) lépés: l-(Benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-metilszulfonil-2-azetidinon 0,44 g l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-metiltio-2-azetidinon 20 ml metanollal készített oldatához 0,52 g N-bróm-acetamidot adunk. Két óra elteltével a reakcióelegyhez 10 ml 0,1 n nátriumtioszulfát-oldatot adunk, és az elegyet öt percig keverjük. Ekkor a reakcióelegy keményítő-jodid indikátorpapírral nem ad pozitív reakciót. A reakcióelegyet nátriumkloriddal telítjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kromatografáljuk. 1 -(Benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-met il - 3 -azido-4-met ilszulfonil-2-azetidinont kapunk, kvantitatív hozammal. E) lépés: l-(Benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-klór-2-azetidinon 0,446 g 1 -(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-metilszulfonil-2-azetidinon 5 ml acetilkloriddal készített oldatát 10 percig állni hagyjuk, majd az acetilkloridot csökkentett nyomáson lepároljuk. 1 -(Benziloxäkarbonil-dietü-foszfono)-metil-3--azido-4-klór-2-azetidinont kapunk. IR-spektrum: ß = 4,75 (azid), 5,6 (0-laktám C==0), 5,72 (észter C=0), 9,72 (P-O). A fenti vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk: 0,44 g l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-metiltio-2-azetidinon 10 ml metilénkloriddal készített oldatához 0,110 g klór 2,0 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. 1 -(Benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-klór-2-azetidinont kapunk, kvantitatív hozammal. NMR-spektrum (CDC13 ): 5 = 2,6 (C6 H 5 ), 3,82 (cisz CLH), 4,26 (transz C1,H), 4,76 (C6 H S CH 2 ), 4,9-5,55 (m, HCNS és CHP), 5,84 (OCH2 CH 3 ), 8,73 (OCH2 CH 3 ). F) lépés: Cisz- és transz-l-(benziloxikarbonil-dietil--foszfono)-metil-3-azido-4-(3'-acetoxi-2'-oxo)-propioxi-2-azetidinon 0,43 g l-(benziloxikarbonil-dietil-foszfono)-metil-3-azido-4-klór-2-azetidinon 10 ml metilénkloriddal készített oldatához 0,5 g 1,3-dihidroxi-2-propanon-monoacetátot és 0,3 g ezüst-fluorborátot adunk. Az elegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten kever-2
