169108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-propionsavszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 169108 4 lános képletű vegyületet - ahol W jelentése -CN, -C(=NH)OAlkil vagy -CONH2 -csoport, míg Q, R és Z jelentése a fenti- hidrolizáljuk vagy alkoholizáljuk, majd kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet szolvolízisnek, észterezésnek vagy amidálásnak vetjük alá és/vagy adott esetben a kapott I általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható savaddíciós sókká illetve fém vagy ammóniumsókká átalakítjuk és/vagy egy I általános képletű vegyületet egyik sójából felszabadítunk. A szubsztituensek közül Q jelentése előnyösen hidrogén- vagy klóratom, Z hidroxilcsoport, R1 metil-, etil- vagy 1 -metü-4-piperidil-csoport. X jelentése célszerűen klór- vagy brómatom, továbbá főként reakcióképesen észterezett hidroxilcsoport, például főként 6-10 szénatomos arilszulfoniloxi-, p-toluolszulfoniloxi-csoport. Az I általános képletű vegyületek önmagában ismert módon a szakirodalomban leírt módszerrel a II illetve IV általános képletű fenoloknak a III illetve V általános képletű vegyületekkel történő reakciója útján állíthatók elő. A III és IV általános képletű vegyületek túlnyomórésze ismert. Az ismert vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő. A II általános képletű fenolokat például úgy állítjuk elő, hogy p-nitrobenzilbromidot egy IV általános képletű fenollal reagáltatva p-nitrobenzil-p'-Q-fenilétert állítunk elő, majd a nitro-származékot aminovegyületté redukáljuk, végül diazotáljuk és forralással elbontjuk. Az V általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy p-hidroxibenzilalkoholt egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk és kívánt esetben az alkoholos hidroxilcsoportot eltérő jelentésű X szubsztituenssé alakítjuk át például szervetlen savhalogeniddel történő reakció vagy acilezés útján. Eljárhatunk például akként, hogy egy II illetve IV általános képletű fenolt először sóvá, főként fémsóvá, így alkálifémsóvá (lítium-, nátrium- vagy káliumsó) alakítunk. A fenolt továbbá fémsóképző reagenssel például alkálifémmel (nátrium), alkálifémhidriddel vagy alkálifémamiddal (lítiumhidrid vagy nátriumhidrid, nátriumamid vagy káliumamid), rövidszénláncú alkálifémalkoholáttal (például lítium-, nátrium-, káliummetiláttal, -etüáttal, vagy -terc-butiláttal), vagy egy szénhidrogénből leszármaztatható szerves fémvegyülettel (például butillítium, fenillitium vagy fenilnátrium), fémhidroxiddal, fémkarbonáttal vagy fémhidrogénkarbonáttal • (például lítium, nátrium- vagy kálium vagy kalciumhidroxiddal, karbonáttal, vagy hidrogénkarbonáttal) is reagáltathatjuk. A fenolát előállítását célszerűen oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében végezzük. Alkalmas oldószerek például a szénhidrogének (hexán, benzol, toluol vagy xilol), az éterek (például dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dirnetilénglikoldimetiléter), az amidok (például dimetilformamid vagy hexametilfoszforsavtriamid), az alkoholok (például metanol vagy etanol), a ketonok (például aceton vagy butanon). A II illetve IV általános képletű fenolokat vagy azok sóit a III illetve V általános képletű vegyületekkel előnyösen hígítószer jelenlétében reagáltatjuk. Hígítószerként például a só előállításánál alkalmazott oldószert használjuk, ehelyett azonban egy másik oldószert is választhatunk vagy a másik oldószert alkalmazunk hígítószerként. A reakciót általában -20 és 150 C°, célszerűen 20 és 120 C° 5 között végezzük. A II illetve IV általános képletű fenolok fémsóit in situ is képezhetjük, ebben az esetben a fenolt és a III illetve V általános képletű vegyületet bázis jelenlétében reagáltatjuk egymással. Egy különösen 10 előnyös módszer abban áll, hogy a fenolt és az X szubsztituénsként klór- vagy brómatomot tartalmazó III illetve V általános képletű vegyületet alkoholos (például etanolos) nátriumalkoholát-oldattal több óra hosszat forraljuk. 15 További lehetséges eljárásmód az, hogy a megfelelő szabad fenolt egy III illetve V általános képletű hidroxilvegyülettel (X = OH) előnyösen kondenzálószer jelenlétében reagáltatjuk. Kondenzálószerként a következők váltak be: savanyú de-20 hidratáló katalizátorok, például ásványi savak, így kénsav vagy foszforsav, p-toluolszulfonilklorid, arzénsav, bórsav, nátriumhidrogénszulfát, vagy káliumhidrogénszulfát, diszubsztituált szénsavészterek, így diarilkarbonátok (például difenilkarbonát) vagy 25 különösen dialkilkarbonátok (például dimetil- vagy dietilkarbonát) vagy karbodiimidek (például diciklohexilkarbodiimid). Ha kondenzálószerként savat alkalmazunk, akkor a reakciót célszerűen savfelesleg jelenlétében további oldószer hozzáadása nélkül 30 0 és 100 C°, előnyösen 50 és 60 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyhez azonban hígítószerként például benzolt, toluolt, vagy dioxánt is adhatunk. A karbonát-típusú kondenzálószerekkel magasabb hőmérsékleten, célszerűen 100 35 és 210 C°, különösen 180 és 200 C° között dolgozunk, átészterezo katalizátorként nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot vagy -alkoholátot (például nátriummetilátot) adagolunk. Az I általános képletű fenoxipropionsav-szárma-40 zékok a szakirodalomból ismert eljárással VI általános képletű vegyületekből is előállíthatók, ha az utóbbi vegyületek W szubsztituensét hidrolízis vagy alkoholízis útján —CO—Z csoporttá átalakítjuk. A W szubsztituens főként ciano- vagy -CONH2 cso-45 portot, továbbá -C(-NH)-Ó~alkil-cso portot — ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos-jelent. A VI általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy II általános képletű fenolt egy X-CR(CH3)-W általános képletű vegyülettel 50 ^Sy e §y IV általános képletű fenolt egy V általános képletű vegyülettel - amely -CO-Z csoport helyett W szubsztituenst tartalmaz — reagáltatunk. A VI általános képletű vegyületek hidrolízisét (W szubsztituens funkciós-csoportot tartalmazó 55 karboxilcsoport) savas, semleges vagy lúgos közegben -20 C° és 320 C° között, előnyösen a kiválasztott oldószer forráspont hőmérsékletén végezhetjük. Savas katalizátorként sósav, kénsav, foszforsav vagy hidrogénbromid, bázisos katalizátorként 60 nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxid, nátriumvagy káliumkarbonát vált be. Oldószerként előnyösen vizet, rövidszénláncú alkoholokat, mint metanolt, etanolt, étert, mint tetrahidrofuránt, dioxánt, amidokat, mint dimetüformamidot, nitrileket, így 65 acetonitrilt, szulfonokat így tetrametilénszulfont 2
