169107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására a kiindulási anyagok epimerizálása útján
15 169107 16 imint, majd 0,585 g (4,9 mmol) azidoacetilkloridot idunk. A kapott oldatot 3 órán át nitrogénatmoszférában 0 C°on keverjük, majd 3 x 24 ml vízzel mossuk, végül 25 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az olajos maradékot 40 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként növekvő mennyiségű etilacetátot tartalmazó etilacetát-benzol elegyeket használunk. dl-7a-Azido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-triklóretilésztert kapunk. Ha a fenti eljárásban a-(S-acetonil-tioimidáto)•dietil-foszfonoecetsav-metilészterből indulunk ki, a megfelelő metilészterhez jutunk. Infravörös spektrum (CC14 ): 2115, 1790, 1735, 1370, 1300, 1241, 1209 és 1125 cm-1 . NMR spektrum (CDC13): 6 = 7,85 (s, 3, 3-CH3 ), 6,75, 6,48 (ABq, 2, J = 17Hz, 2-CH2 ), 6,08 (s, 3, COOCH 3 ) és 5,45 (d, J = 2Hz, H6 vagy H 7 ), m 5,33 (d, 1, J = 2Hz, H6 vagy H 7 ). Tömegspektrum: m/e = 254, 226 és 171. 10 15 20 11. példa dl-7a-Amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-triklóretilészter 250 mg dl-7a-azido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-triklóretilészter, 250 mg platinaoxid és 15 ml benzol elegyét 4 órán át 2,8 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort Supercel szűrési segédanyagon kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajos termék alakjában dl- a-a mino-3- metil- 3-cefem-4-karbonsav-triklóretilésztert kapunk. Ha a fenti eljárásban dl-7a-azido-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metilészterből indulunk ki, dl-7a-amin"o-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-metilésztert kapunk. Az 1-11. példákban leírt eljárással egyéb 7a-amino-cefalosporin-vegyületeket is előállíthatunk. A kiindulási anyagokat az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat (V) ált. képi. vegyület R'CH2 C0CH 2 C1 (IV) ált. képi. vegyület R Rí R' R' RÍ C2 H S -CH2 CC1 3 -OCOCH3 -OCOCH3 -CH2 CC1 3 CH3 ~CH(C6 H 5 ) 2 -OCONH2 -OCONH2 -CH(C6 H 5 ) 2 C6 H S -CH2 CC1 3 -OCH3 -OCH3 CH2 CC1 3 C2 H S -CH2 OCH 3 -OCOCH3 -OCOCH3 -CH2 OCH 3 C3 H 7 -CH2 CC1 3 -H -H -CH2 CC1 3 •tC4H9 -CH(C6 H 5 ) 2 -OCOCH(CH3 ) 2 -OCOCH(CH3 ) 2 -CH(C6 H S ) 2 C2 H S -CH2 CC1 3 -Cl -Cl -CH2 CC1 3 C2 H S -CH2 CC1 3 -OCH2 OCH 3 -OCH2 OCH 3 -CH2 CC1 3 C2 H S -CH(C6 H 4 )OCH 3 -H -H -CH(C6 H 4 )OCH 3 A következő példákban a találmány szerinti eljárást ismertetjük. Megjegyezzük, hogy az előzőekben ismertetett módszereken kívül bármilyen egyéb eljárást felhasználhatunk 7a-amino-cef-3-em- 50 -4-karbonsav-származékok előállítására. A találmány szerinti epimerizációs eljárást tetszés szerinti eredetű 7a-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származék átalakítására alkalmazhatjuk. 12. példa dl-7a<p-Nitro-benzilidénamino)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 55 60 350 mg dl-7a-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4--karbonsav-p-metoxi-benzilészter és 15 ml metilénklorid elegyéhez 2g magnéziumszulfátot és 0,95 ekvivalens p-nitro-benzaldehidet adunk. A 65 reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 570 mg dl-7a-(p-nitro-benzilidénamino)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. A terméket NMR spektrum alapján azonosítjuk. 13. példa dl-7a-(p-Nitro-benzilidénamino)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter dl-7a-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészterből a 12. példában leírt módon dl-7a-(p-nitro-benzilidénamino)-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-p-metoxi-benzilésztert állítunk elő. NMR spektrum sávjai (CDC13): 5 = 2,15 (3-CH3 ), 3,1, 3,4, 3,55, 3,85 (SCH2 ), 4,9 (7-H), 5,0 (6-H), 7,9, 8,05, 8,4, 8,55, (C6 H 4 N0 2 ) és 8,65 (CH=N). Hozam: 40%. 8
