169107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására a kiindulási anyagok epimerizálása útján
17 169107 18 14. példa dl-7/3-(p-Nitro-benzilidénamino)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 48 mg dl-7a-(p-nitro-benzüidénamino)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 2 ml tetrahidrofuránnal készített, -78 C°-os oldatához egy ekvivalens 2 mólos fenillítium-oldatot adunk. Az elegy sötétkékre színeződik. Az elegyhez 2,5 ml dimetilformamidot adunk, 1 percig -78 C°-on tartjuk, majd 23 jul víz és 18 ßl ecetsav 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adagoljuk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 40 ml benzolt adunk hozzá, és az oldatot vízzel hatszor mossuk. A második mosóvizet pH = 2 értékű foszfátpuffer-oldattal, az ötödiket pH = 8 értékű foszfátpuffer-oldattal elegyítjük. A benzolos oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 49 mg olajos terméket kapunk, amely dl-7|3-(p-nitro-benzilidénamino)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter és dl-7a-(p-nitro-benzilidénamino)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter körülbelül 3 :1 arányú elegye. A kívánt terméket körülbelül 75%-os hozammal kapjuk. 15. példa dl-70-(p-nitro-benzüidénamino)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter A 14. példában leírt eljárással dl-7a-(p-nitro-benzilidénamino)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészterből dl-7|3-(p-nitro-benzilidénamio)-3-metil-de cefalosporánsav-p-metoxi-benzilészter és dl-7a-(p-nitro-benzilidénamino)-3-metü-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 2:1-3:1 . arányú elegyét állítjuk elő. A 7/3-vegyület NMR-spektruma a következő sávokban tér el a 7a-vegyületétől: 7-H: 5,35, 5,45 5, 6-H: 5,1, 5,2 6, CH=N: 8,75 6. Hozam: 40%. 16. példa dl-7j3-Amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4--karbo nsa v-p-met oxi-b enzilészt er 27 mg 2,4-dinitro-fenilhidrazin és 26 mg p-toluolszulfonsav 5 ml etanollal készített elegyét 45 percig keverjük, majd a kapott, 2,4-dinitro-fenilhidrazin-p-toluolszulfonsavat tartalmazó oldathoz 49 mg dl-7j3-(p-nitro-benzilidénamino)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 0,5 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot pH = 8 értékű vizes pufferoldattal elegyítjük, és éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 35 mg dl-70--amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk. A termék fizikai állandói azonosak az irodalomban megadottakkal. 17. példa dl-7ß-Amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter 5 A 16. példában leírt eljárással dl-7j3-(p-nitro-benzilidénamino)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészterből dl-7/3-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert állítunk elő. Infra-10 vörös spektrum (film): 3,0, 5,65, 5,80 /LÍ. Tömegspektrum: m/e = 228. Hozam: 40%. Szabadalmi igénypontok: 15 1. Eljárás az (IA) általános képletű 7j3-amino-cef-3-em-4-karbónsav-származékok előállítására — ahol Rj észter-típusú védőcsoportot, előnyösen p-metoxi-benzil-csoportot jelent és R' jelentése hid-20 rogenatom vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport - az (IB) általános képletű 7a-amino-cef-3--em^karbonsav-származékok — ahol R, és R' jelentése a fenti - epimerizálása útján, azzal jellemezve, l.jgy valamely (IB) általános képletű vegyü-25 letet - ahol Rt és R' jelentése a fenti - aromás vagy alifás aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk, a kapott 7a-aldimino- vagy 7a-ketimino-vegyületet aprotikus oldószer és adott esetben dipoláros aprotikus segédoldószer jelenlétében erős bázissal reagál-30 tatjuk, majd a reakció elegyhez mólnyi fölöslegben vett savat adunk, a képződött 7j3-aldimino- vagy 7ß-ketimino-vegyületet elkülönítjük, ezt a terméket adott esetben amin-vegyület vagy amin-forrás jelenlétében savval reagáltatjuk, majd a kapott (IA) 35 általános képletű vegyületet - ahol Rj és R' jelentése a fenti- elkülönítjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (IB) általános képletű vegyület — ahol Rl és R' jelentése az 40 1. igénypontban megadott — és az aldehid vagy keton reakcióját oldószer jelenlétében végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oldószerként metilén-45 kloridot alkalmazunk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 50 módja, azzal jellemezve, hogy az (IB) általános képletű vegyületet - ahol Rj és R' jelentése az 1. igénypontban megadott— közel ekvimoláris mennyiségű aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 55 módja, azzal jellemezve, hogy a 7a-aldimino- vagy 7a-ketimíno-vegyület epimerizálásakor aprotikus oldószerként tetrahidrofuránt alkalmazunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 60 módja, azzal jellemezve, hogy a 7a-aldimino- vagy 7a-ketimino-vegyület epimerizálásakor erős bázisként szerves alkálifém-bázist alkalmazunk. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves alkálifém-65 -bázisként fenil-lítiumot alkalmazunk. 9
