169087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállitására - béta-adrenerg blokkoló hatás
11 169087 12 A rezolválást oly módon könnyíthetjük meg, hogy a diasztereomer sópár egyetlen frakcionált kristályosítási művelete után kapott, részlegesen rezolvált, szabad bázis alakjában levő alkanolamin-származékot oldékonyságot fokozó ágenssel (pl. valamely primer aminnal, pl. allilaminnal) kezeljük viszonylag nem-poláros hígító- vagy oldószerben (pl. petroléterben). Az (I) általános képletű alkanolamin-származékokat szokásos módszerekkel alakíthatjuk savaddíciós sóikká. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékok és savaddíciós sóik — mint már említettük — (3-adrenerg blokkoló hatással rendelkeznek és ez a hatás kardioszelektív. A fenti aktivitást patkányon vagy macskán az izoprenalin által előidézett tachycardia kivédésével (a/3-adrenerg blokkoló hatás meghatározásának standard tesztje) igazolhatjuk, valamint macskán az izoprenalin által előidézett értágítás antagonizálása viszonylagos hiányával, vagy tengeri malacon a hisztamin által előidézett hörgő-görcsre kifejtett izoprenalin-feloldás hiányával. A kardioszelektív hatású vegyületek a szív /3-receptorait szelektívebben blokkolják, mint a perifériás véredényeket és a hörgizom /3-receptorait. így ezekből a vegyületekből olyan dózis adagolható, mely a katecholaminok (pl. izoprenalin) szívre kifejtett inotrop és kronotrop hatását blokkolja, ugyanakkor azonban az izoprenalin tracheális simaizomra kifejtett ernyesztő hatását vagy perifériás értágító hatását már nem blokkolja. E szelektív hatás következtében a fenti vegyületeket előnyösen alkalmazhatjuk szimpatomimetikus hörgtágítókkal (pl. izoprenalinnal, orciprenalinnal, adrenalinnal vagy efedrinnel) együtt asztma vagy más légúti elzáródásos betegségek kezelése során, mikor is a kardioszelektív vegyület nagymértékben gátolja a hörgtágító szernek a szívre kifejtett nem-kívánatos serkentő hatását, ugyanakkor azonban nem gátolja meg a hörgtágító szert kedvező gyógyászati hatása kifejtésében. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékok előnyös képviselői 3-10-szer aktívabb kardioszelektív /3-blokkoló szerek, mint a practolol. Az (I) általános képletű vegyületek patkányon vagy macskán hatékony (3-adrenerg blokkoló aktivitást kifejtő dózisokban nem mutatnak toxikus tüneteket. Az (I) általános képletű vegyületek több képviselője (melyekben R2 és R 3 közül egyik vagy mindkettő hidroxil-csoportot jelent, különösen melyekben R3 jelentése 3- vagy 4-helyzetű hidroxil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 3-helyzetű hidroxil-csoport, ha R3 4-helyzetű hidroxil-csoportot képvisel) a /3-adrenerg blokkoló hatáson kívül jelentős szívműködésserkentő hatással is rendelkezik. Ezt a hatást éber vagy pentobarbitonnal narkotizált kutyán igazolhatjuk, az alkanolamin-származék, vagy sója a szívműködést fokozza és/vagy a szív összehúzódásának erejét növeli és a szívszöveteken átmenő elektromos aktivitás sebességét fokozza. Az előnyös (I) általános képletű vegyületek vagy sóik - az isoprenalin néven ismert szívműködésserkentő szerrel ellentétben— orális adagolás esetén jól felszívódnak és hosszú ideig fejtik ki hatásukat. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékok kutyán szívműködést serkentő hatást kifejtő dózisban nem mutatnak toxikus tüneteket. Az (I) általános képletű alkanolamin-származéko-5 kat meleg vérű állatokon és embereken hatóanyagként legalább egy alkanolamin származékot vagy savaddíciós sóját és gyógyászatilag alkalmas hígítóvagy hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. 10 A készítményeket előnyösen pl. tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, injiciálható vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, hintőpor, spray vagy aeroszol alakjában formulázhatjuk. 15 A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű alkanolamin-származékon kívül egy vagy több ismert gyógyszert is tartalmazhatnak. E célra pl. az alábbi szerek alkalmazhatók: szedatív szerek, pl. fenobarbiton, meprobamát, klórpromazin és 20 benzodiazepin-származékok, pl. klórdiazepoxid és diazepam, értágító szerek pl. glicerintrinitrát, pentaeritrit-tetranitrát, és izoszorbid-dinitrát, diuretikumok, pl. klórtiazid, vérnyomáscsökkentő szerek pl. rezerpin, bethanidin, és guanethidin, szívmemb-25 ránstabilizáló szerek pl. quinidin, a Parkinson-betegség és más tremorok kezelésére szolgáló szerek pl. benzhexol, kardiotoniás szerek pl. digitalis készítmények, /3-adrenerg blokkoló szerek pl. fentolamin és szimpatomimetikus hörgtágítók pl. izoprenalin, 30 orciprenalin, adrenalin és efedrin. Az (I) általános képletű vegyületet a humángyógyászatban szívbetegségek (pl. angina pectoris vagy cardialis arrhytmia), magas vérnyomás vagy a szorongásos állapotok kezelése esetén általában napi 35 20-600 mg orális dózisban, általában 6-8 órás időközökben, vagy 1-20 mg-os intravénás dózisban adagolhatjuk. A szívműködést serkentő alkanolamin-származé-40 kokat a humángyógyászatban akut vagy krónikus szívelégtelenség esetében általában napi 10-200 mg orális dózisban, átlalában 6-8 órás időközökben, vagy 1-100 mg-os intravénás dózisban adagolhatjuk. 45 Orális adagolás esetén előnyösen 10-100 mg, különösen előnyösen 10 vagy 50 mg hatóanyagtartalmú tablettákat vagy kapszulákat alkalmazhatunk. Intravénás adagolás esetén előnyösen 0,05-1 súly/tf%, különösen előnyösen 0,1 súly/tf% 50 (I) általános képletű vegyületet vagy nem-toxikus savaddíciós sóját tartalmazó steril vizes oldatokat alkalmazhatunk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek számos képviselőjének /3-adrenerg blok-55 kóló hatását az alábbi tesztmódszerrel határozzuk meg, mely a /3-adrenerg blokkoló szernek a kardiális /3-receptorokkal szemben mutatott kompetitív antagonizmusát igazolja érzéstelenített macskán az izoprenalin által előidézett tachycardia gátlásával. 60 Macskákat 80 mg/kg testsúly i.v. dózisban beadott kloralózzal érzéstelenítünk és a szívműködést, valamint a vérnyomást folyamatosan regisztráljuk. Az állatoknak 10 perces időközökben izoprenalint [ 1 -(3,4-dihidroxi-f eníl)-2-izopropilamino-etanol] 65 adunk be, alkalmanként 0,20 Mg/kg testsúly i.v. 6
