169087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállitására - béta-adrenerg blokkoló hatás
9 169087 10 ugyancsak iners hígító- vagy oldószerben (pl. víz, etanol, metanol vagy elegyeik, vagy a kiindulási karbonil-vegyület feleslege) hajthatjuk végre. Megjegyezzük, hogy amennyiben R1 alkenil-csoport, vagy R2 , R s , R 12 és/vagy R 13 halogénatom, nitro-, ciano-, alkenil-, alkinü-, alkoxi-, alkeniloxi-, alkiniloxi- vagy a-aralkoxi-csoport, a reduktív körülményeket előnyösen nem katalitikus hidrogénezéssel biztosítjuk, mert e reduktív körülmények az R1, R 2 , R 3 , R 12 és/vagy R 13 csoportot is megtámadják. d) Az a) vagy b) módszer szerinti reakció-sorozatot azzal a változtatással végezzük el, hogy HNR6 -A-NR 7 -X-Y-R 1 általános képletű amin helyett valamely HNR6 -A-NHR 7 általános képletű amint alkalmazunk (mely képletben R6 , R 7 és A a fenti jelentésű), vagy a c) módszernél -A-NR7 -X-Y-R 1 csoport helyett -A-NHR 7 általános képletű csoportot viszünk be a molekulába. Az NR7 -X- amid-kötést külön lépésben alakítjuk ki oly módon, hogy a kapott (XIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R2, R3 , R s , R 6 , R 7 és A a fenti jelentésű) valamely Z1 — X-Y-R1 általános képletű vegyülettel (mely képletben R1 , X, Y és Z1 a fenti jelentésű) vagy — amennyiben X jelentése karbonil-csoport és Y jelentése imino-csoport— valamely OCN-R1 általános képletű izocianáttal reagáltatjuk (mely képletben R1 a fenti jelentésű). e) Rs , R 6 és/vagy R 7 helyén védő-csoportot tartalmazó vegyületeket az a), b), c) vagy d) eljárás-változattal állíthatjuk elő. Eljárhatunk oly módon is, hogy a megfelelő védő-csoportot egy közbenső termékbe az eljárás utolsó lépését megelőző bármely közbenső szakaszban visszük be. Rs védő-csoport jelentésében pl. valamely hidrogenolízissel eltávolítható védő-csoportot, pl. a-arilalkil-, a-arilalkoxikarbonil- vagy a-arilalkoximetil-csoportot (pl. benzil-, benziloxikarbonil- vagy benziloximetil-csoport) vagy acil-csoportot pl. legfeljebb 20 szénatomos alkanoil-csoportot (pl. acetil-, tercier butoxikarbonil- vagy 2,2,2-triklóretoxikarbonil-csoportot), legfeljebb 10 szénatomos aroil-csoportot (pl. benzoil-csoportot) vagy a-alkoxialkil-csoportot (olyan csoport, mely az oxigéntartalmú háromszénatomos csoporttal acetál-csoportot képez), tetrahidropiranil-csoportot vagy tercier alkil-csoportot (pl. tercier butil-csoportot) jelent. Az R6 helyén levő védő-csoport pl. hidrogenolízissel eltávolítható csoport vagy tercier alkil-csoport (lásd R5 jelentése) vagy hidrolízissel viszonylag könnyen eltávolítható acil-csoport (pl. 2,2,2-triklóretoxikarbonil-csoport vagy tercier butoxikarbonil-csoport) lehet. Megjegyezzük, hogy amennyiben R6 acil-csoportot jelent, ezt a csoportot olyan körülmények között kell eltávolítani, mely az -NR7 -X— amidkötést nem bontja meg. Rs és R 6 összekpacsolódva az oxigén- és nitrogénatomot együttesen megvédő közös védő-csoportot is képezhet. E csoport pl. a -CHR8 általános képletű csoport lehet (ahol R8 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil-csoport vagy legfeljebb 10 szénatomos árucsoport), ez esetben a védő-csoport a szomszédos oxigén- és nitrogénatommal és a háromtagú csoport két szénatomjával oxazolidin-gyűrűt képez. . 5 R7 védő-csoport jelentésében pl. az R s vagy R 6 csoportnál felsorolt hidrogenolízissel eltávolítható csoport vagy tercier alkil-csoport lehet. Az R5 , R 6 vagy R 7 helyén levő, hidrogenolí-10 ássel eltávolítható védő-csoportokat pl. katalitikus hidrogénezéssel hasítjuk le. A redukciót pl. palládium-szén katalizátor jelenlétében, iners hígítóvagy oldószerben, pl. etanolban vagy vizes etanolban hajthatjuk végre. Az eljárást savas katalizátor 15 (pl. sósav vagy oxálsav) alkalmazásával gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. Az Rs vagy R 6 helyén levő acil védő-csoportokat bázikus hidrolízissel (pl. alkálifémhidroxidokkal) hasíthatjuk le. A reakciót hígító- vagy oldó-20 szerben (pl. vízben, metanolban, etanolban vagy elegyeikben) hasíthatjuk le. Megjegyezzük, hogy olyan enyhe hidrolitikus körülményeket kell biztosítani, hogy az* -NR7 -X amid-kötés ne hidrolizáljon. 25 Az Rs helyén levő a-alkoxialkil-csoport vagy az R5 és R 6 által közösen kialakított -R 8 CH- védőcsoport eltávolítását savas hidrolízissel (pl. ásványi savakkal mint pl. vizes sósavval), 100C°-ig terjedő hőmérsékleten hajthatjuk végre. 30 Az R5 , R 6 vagy R 7 helyén levő tercier alkil-csoportokat és az Rs vagy R 6 helyén levő tercier alkoxikarbonil-csoportokat (pl. tercier butoxikarbonil-csoportot) savas (pl. sósavas) kezeléssel, vízmentes körülmények között (pl. éteres oldatban) 35 távolíthatjuk el. Az R2 , R 3 , R 1 . 2 és/vagy R 13 helyén a-arflalkoxi-csoportot (pl. benziloxi-csoportot) tartalmazó vegyületeket hidrogenolízissel a megfelelő, R2 , R 3 , R12 és/vagy R 13 helyén hidroxil-csoportot tartal-40 mázó vegyületekké alakíthatjuk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint valamely (XIV) vagy (XV) általános képletű vegyületet (mely képletekben R2 és R 3 a fenti jelentésű, e vegyületeket a megfelelő fenol és epi-45 klórhidrin reakciója útján állíthatjuk elő) valamely R6 NH-A-NH-X-Y-R' általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R1 , A, X és Y a fenti jelentésű és R6 hidrogénatom vagy benzil-csoport), majd - amennyiben R6 benzil-csoport -50 ezt a csoportot hidrogenolízissel eltávolítjuk. Az (I) általános képletű alkanolamin-származékok optikailag aktív enantiomerjeit a megfelelő racemátok önmagukban ismert rezolválásával állít-55 hatjuk elő. A rezolválást oly módon végezhetjük el, hogy a megfelelő racemátot optikailag aktív savval reagáltatjuk, majd a kapott diasztereomer sópárt frakcionált kristályosításnak vetjük alá (megfelelő hí-60 gító- vagy oldószerben pl. etanolban), majd az optikailag aktív alkanolamin-származékot a sóból bázissal történő kezeléssel felszabadítjuk. Optikailag aktív savként pl. (+) vagy (-)-0,0-di-p-toluoil-borkősavat vagy (-)-2,3:4,5-di-0-izopropilidén-2-keto-M -L-gulonsavat alkalmazhatunk. 5
