169087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkanolamin-származékok előállitására - béta-adrenerg blokkoló hatás
7 169087 8 a) Valamely (V) általános képletű fenolt (mely képletben R2 és R 3 a fenti jelentésű) előbb valamely oxigéntartalmú három szénatomos származékkal, pl. valamely (VI) vagy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben Rs a fenti jelentésű, Z1 jelentése lecserélhető csoport és Z2 jelentése hidroxil-csoport vagy lecserélhető-csoport). Amennyiben Z2 hidroxil-csoportot jelent, a kapott közbenső termékben levő Z2 =primer hidroxil-csoportot megfelelő ágenssel történő reagáltatással egy Z1 lecserélhető csoportra cseréljük le. A kapott termék a (VIII) általános képletű vegyület (mely képletben R2 és R 3 a fenti jelentésű, Z 3 0 / \ jelentése -CH CH2 vagy (IX) általános képletű csoport, ahol Rs és Z 1 a fenti jelentésű) vagy amennyiben Rs hidrogénatom, Z 3 fenti két jelentésének megfelelő vegyületek keveréke. A kapott vegyületet valamely HNR6 -A-NR 7 -X-Y-R 1 általános képletű aminnal (mely képletben R1 , R 6 , R7 , A, X és Y jelentése a fent megadott) vagy prekurzorával reagáltatjuk. b) Valamely oxigéntartalmú három szénatomos származékot, pl. valamely (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületet (mely képletekben R5, Z 1 és Z2 a fenti jelentésű) valamely HNR 6 -A-NR 7 —X—Y-R1 általános képletű aminnal (mely képletben A, R1 , R 6 , R 7 , X és Y a fenti jelentésű) vagy prekurzorával reagáltatunk. Amennyiben Z2 hidroxil-csoport, a közbenső termékben levő Z2 primer hidroxil-csoportot megfelelő ágenssel történő reagáltatással egy Z1 = lecserélhető csoportra cseréljük le. A kapott termék a Z3 -CH 2 -NR 6 -A-NR7 -X-Y-R 1 általános képletű vegyület (mely képletben A, R1 , R 6 , R 7 , X, Y és Z3 a fenti jelentésű) vagy — amennyiben R5 hidrogénatom — Z3 fenti két jelentésének megfelelő vegyületek keveréke. A kapott terméket valamely (V) általános képletű fenollal reagáltatjuk (mely képletben R2 és R 3 a fenti jelentésű). Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet melegítéssel egy (XI) általános képletű azetidinol-származékká alakítunk. Amennyiben R6 hidrogénatomot jelent, az azetidinol-sót szabad bázissá alakítjuk, majd a fenti képletű fenollal hozzuk reakcióba. Amennyiben R6 védő-csoportot jelent, az azetidinium-sót közvetlenül reagáltatjuk a fenollal. Az azetidinol-származékot oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet (mely képletben Rs és Z 1 a fenti jelentésű) valamely HNR6 -A-NR 7 -X-Y-R 1 általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben A, R\ R6 , R 7 , X és Y a fenti jelentésű). Z1 és Z 2 előnyösen pl. halogénatomot (pl. klór-, vagy brómatomot) vagy szulfoniloxi-csoportot, pl. legfeljebb 6 szénatomos alkánszulfoniloxi-csoportot vagy legfeljebb 10 szénatomos arilszulfoniloxi-csoportot (pl. metánszulfoniloxi-, benzolszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi-csoportot) jelenthet. A Z2 helyén levő primer hidroxil-csoportnak Z1 = lecserélhető csoporttá történő átalakítására előnyösen valamely halogénezőszert, pl. tionilhalogenidet (pl. tionükloridot vagy tionilbromidot) vagy szulfonilezőszert (pl. alkánszulfonilhalogenideketvagy arilszulfonilhalogenideket, mint pl. metánszulfonilkloridot, benzolszulfonilkloridot vagy p-toluolszulfonilkloridot) alkalmazhatunk. 5 A fenol-komponenssel történő reagáltatást savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. alkálifémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot) vagy szerves bázisokat (pl. piperidint) alkalmazhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy kiindulási anyagin ként a fenol-vegyület alkálifémszármazékát (pl. nátrium- vagy káliumszármazékát) alkalmazzuk. A reakciót hígító- vagy oldószerben (pl. metanolban vagy etanolban) végezhetjük el és az átalakulást melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé, így 15 pl. a hígító- vagy oldószer forráspontján dolgozhatunk. A HNR6 -A-NR 7 -X-Y-R 1 általános képletű aminokkal történő reagáltatást szobahőmérsékleten végezhetjük el vagy az átalakulást melegítéssel 20 gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé, így pl. 90-110 C°-on dolgozhatunk. A reakciót atmoszférikus vagy nagyobb nyomáson végezhetjük el, pl. zárt berendezésben való melegítés útján. A reakciót iners hígító- vagy oldószerben végezhetjük el, e 25 célra pl. metanolt, etanolt, n-propanolt vagy az amin-komponens feleslegét alkalmazhatjuk. c) Äz a) vagy b) szerinti reakciókat azzal a változtatással végezzük el, hogy 30 HNR6 -A-NR 7 -X-Y-R 1 általános képletű amin helyett valamely R6 NH 2 általános képletű amint alkalmazunk, amennyiben R6 hidrogénatomot jelent, ammóniát használunk. Az -A-NR7 -X—Y—R1 általános képletű csoportot külön lépésben 35 visszük be a molekulába, pl. az a) vagy b) reakció-sor végterméke és valamely Z^A-NR7 -X—Y-R1 általános képletű vegyület reakciója útján (ahol A, R1 , R 7 , X, Y és Z1 a fenti jelentésű), vagy — amennyiben R6 hidrogénatom — az 40 a) vagy b) reakció-sorozat végterméke és valamely A1 -CO-A 2 -NR 7 -X-Y-R 1 általános képletű karbonil-vegyület reduktív körülmények között végrehajtott reakciójával (mely képletben R1 , R 7 , X és Y a fenti jelentésű, A1 jelentése hidrogénatom 45 vagy alkil-csoport és A2 jelentése alkilén-csoport, mimellett a A általános képletű csoport I -CH-A2 A-val azonos jelentésű). 50 A Z1 -A-NR 7 -X-Y-R 1 általános képletű vegyülettel történő reagáltatást előnyösen valamely bázis (pl. nátrium- vagy káliumkarbonát) jelenlétében, iners hígító- vagy oldószerben (pl. etanolban 55 vagy izopropanolban) magasabb hőmérsékleten (pl. a hígító- vagy oldószer forráspontján) végezhetjük el. A karbonil-vegyületekkel való reakciónál a reduktív körülményeket hidrogénnel és hidrogénező 60 katalizátorral (pl. palládium vagy platina) biztosíthatjuk. A redukciót hígító- vagy oldószerben (pl. víz, etanol vagy a kiindulási karbonil-vegyület feleslege) végezhetjük el. A reakciót alkálifémbórhidridek (pl. nátriumbórhidrid vagy lítiumciánbór-65 hidrid) segítségével is végrehajthatjuk, e reakciót 4
