169085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbalkoxi- amino-benzimidazol-5(6)- feniléterek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 16908S 6 R2 vagy R 3 szubsztituensként hidroxilcsoportot tartalmazó V általános képletű amino-nitro-difeniléterek előállításánál Ra vagy R 3 szubsztituensként metoxicsoportot tartalmazó V általános képletű vegyületekből indulunk ki és ezeket étercsoport le- 5 hasítására alkalmas reagensekkel, például koncentrált hidrogénbromiddal kezeljük. Az előbbieknek megfelelően a következő reakciósorozatot folytatjuk le a B reakcióvázlat szerint: 10 Az V általános képletű amino-nitro-difenilétert valamely VI általános képletű alkil-izotiocianátoformiáttal a ül általános képletű o-nitro-fenil-tiokarbamoil-karbamidsav-észterré alakítjuk át -mimellett R,— R, és X szubsztituens jelentése min- IS denkor megegyezik az I általános képletű vegyületben megadottakkal - majd a kapott ül általános képletű vegyületeket egy alkálifém-ditionittal lúgos oldatban a II általános képletű benzotiadiazin-származékokká redukáljuk -ahol R5 hidrogénatom és 20 n = 0-, valamint a kapott II általános képletű vegyületet egy savval vagy trifenilfoszfinnal az I általános képletű benzimidazol-származékká alakítjuk át. A találmány szerint előállított I általános kép- 25 létű 2-karbalkoxi-amino-benzimidazol-5(6)-feniléter-származékok értékes kemoterápiás szerek és beváltak élősdiek okozta megbetegedések leküzdésére a humán- és állatgyógyászatban. Különösen hatásosnak bizonyultak számos bél- 30 féreg ellen, ezek például Haemonchus, TrichostrOngylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Ascáris és Heterakis. Különösen szembetűnő a hatás a gyomor-bélhuzamban élős- 35 ködő Strongylidákkal szemben, amelyekkel főleg a kérődző állatok fertőzöttek. A kérődző állatok élősdiek okozta fertőzése nagy gazdasági károkat okoz, emiatt az I általános képletű vegyület főként az állatgyógyászatban hasznosíthatók. 40 A hatóanyagokat megfelelő gyógyszerek készítésénél szokásos oldószerekkel, illetve vivőanyagokkal, szájon át vagy Szubkután adjuk be, mimellett a körülményektől függően az egyik vagy a másik adagolási módot részesítjük előnyben. 45 A találmány szerinti I általános képletű vegyületek hatásának megállapítására körülbelül 30 kg testsúlyú bárányokon kemoterápiás vizsgálatokat végeztünk. A bárányokat kísérleti úton a Haemonchus contortus, illetve a Trichostrongylus colubri- 50 formis lárváival fertőztük. A kísérleti állatokat csempézett ólban tartjuk, amelyeket naponta alaposan kitisztítunk. A lappangás! periódus letelte után (ez az időszak az élősdiekkel való fertőzés, valamint az élősdiek nemi érettsége közötti idő, amikor az 55 élősdiek tojásokat raknak, illetve lárvákat választanak ki) a módosított Mc-Master-módszerrel Wetzel szerint [Tierärztliche Umschau 6, p. 209-210 (1951)] az 1 g bélsárban levő tojásszámot meghatároztuk. Közvetlenül ezt követően a bárá- W nyokat a hatóanyaggal kezeljük (általában hatóanyagonként 4—8, legalább azonban 2-2 kísérleti állat). Az állatoknak perorálisan, az egyik esetben szubkután is, 2,5, illetve 5 mg/kg testsúly-dózisban mindenkor 10 ml 1%-os tilóz-szuszpenziót adunk 65 be. A kezelés utáni 7., 14. és 28. napon az előbb megadott eljárással az lg bélsárban levő tojásszámot meghatároztuk és a kezelés eredményeképpen beállt kiindulási értékkel összehasonlított csökkenést kiszámítottuk. A következő táblázatban az előbbi módszerrel meghatározott találmány szerinti vegyületek hatását muatjuk be és azt összehasonlítjuk két hasonló szerkezetű ismert vegyület hatásával. Az egyik ismert vegyület a Parbendazol [vő. Actor, P. és munkatársai, Nature 215, 321 (1967), Ross, D. Veterinary Record 82, p. 731 (1968), Johns, D. R. és munkatársai: Australian Veterinarian Journal 45, p. 460 (1969)], valamint a Mebendazol (2 029 637 számú Német Szövetségi Köztársaságién' közrebocsátási irat). A találmány szerinti vizsgált hatóanyagokat a következő módon jelöljük: A= 5-fenoxi-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter B= 5-(4-klórfenoxi)-benzimidazol-2--karbamidsav^netilészter C= 5-(3-klórfenoxi)-benzimidazol-2--karbamidsav-metilészter D = 5-(2-klórfenoxi)-benzimidazol-2--karbamidsav-metilészter E= 5-(3-metoxi-fenoxi)-benzimidazol-2--karbamidsav-metilészter F= 5-fenilmerkapto-benzimidazol-2--karbamidsav-metilészter. A technika állása szerint ismert hatóanyagokat a következő módon jelöljük: 1 = Parbendazol -2 = Mebendazol Táblázat Hatóanyag Dos.cur.min. mg/kg-ban Adagolás Hatás %-ban A 2,5 perorális 100 B 5,0 perorális 94 C 2,5 perorális 100 D .5,0 perorális 96 E 2,5 perorális 100 F 2,5 perorális 100 F 2,5 szubkután 100 1 15,0 perorális 100 2 10,0 perorális 76-100 A táblázat tanúsága szerint a találmány szerinti I általános képletű vegyületek alacsonyabb dosis curatíva értékükkel felülmúlják a hasonló szerkezetű ismert vegyületeket. 3
