169085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbalkoxi- amino-benzimidazol-5(6)- feniléterek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

7 169085 8 A hatóanyagok dosis tolerata maxima értéke mind szájon át, mind szubkután beadás esetén 3200 mg/kg testsúly feletti érték. A II általános képletű 2,1,4-benzotiadiazin-származékok, valamint a III általános képletű o-nitrofenil-tionokarbamoU-karbamidsavészterek szintén féreghajtó hatással rendelkeznek. Az I általános képletű vegyületeket a kezelt esettől függően 1 kg testsúlyra számítva 0,5 és 50 mg dózisban 1-14 napig adagoljuk. Szájon át történő adagoláshoz tabletta, drazsé, kapszula, por, granulátum vagy paszta jön számításba, amelyek a hatóanyagon kívül szokásos segédanyagokat és vivőanyagokat, így keményítőt, cellulózport, talkumot, magnéziumsztearátot, cukrot, zselatint, kalciumkarbonátot, finomeloszlású kovasavat, karboximetilcellulózt tartalmaznak. A parenterális alkalmazásra oldatok, például olajos oldatok jönnek számításba, amelyek elkészítésénél szezámolajat, ricinusolajat, vagy szintetikus triglicerideket alkalmazunk, adott esetben antioxidánsként tokoferol és/vagy felületaktív anyagként szorbitán-zsírsavészterek adagolásával. Ezenkívül vizes szuszpenziók is számításba jönnek, amelyeknél etoxilezett szorbitán-zsírsavésztereket alkalmazunk adott esetben polietilénglikol vagy karboximetilcellulóz sűrítőszerek kíséretében. A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó készítmények koncentrációja állatgyógyászati szerek esetében 2-20súly%, a humángyógyászatban 20- és 80 súly% között ingadozik. 1. példa 5-fenoxi-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter 315 mg (0,001 mól) 6-fenoxi-lH-2,l,4-benzotiadiazin-3-karbarmdsav-metilésztert 100 ml forrponton tartott metanolban felveszünk és 1 ml 2 n sósavval visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Fonalas után kihűlni hagyjuk és a reakcióelegyet éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált terméket leszívatjuk, a szűrletet szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot 250 ml kloroform és 250 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat elegyében felvesszük, a kloroformos fázist mossuk, majd szárítás után a kloroformot ledesztilláljuk- A bepárlási maradékot metilglikolból átkristályosítjuk, amikor az 5-fenoxi-benzimidazol-2-karbamidsav-metilésztert tiszta alakban kapjuk, olvadáspontja 248 C° (bomlik). Hozam: 120 mg. A kiindulóanyagként alkalmazott 6-fenoxi-lH-2,1,4-benzotiadiazin-3-karbamidsav-metilésztert a következőképpen állítjuk elő: 23,4 g 5-klór-2-nitro-anilint 70 ml dimetilformamidban 12,8 g fenollal 20 g vízmentes káliumbromát jelenlétében 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 150 ml vízzel felhígítjuk, a kivált 3-amino-4-nitro-difenilétert leszívatjuk és izopropanolos átkristályosítással tisztítjuk. Hozam: 15g, olvadáspont: 152 C°. 10 15 20 25 30 50 g 3-amino-4-nitro-difeniléterből 80 g metilizotiocianát-formiáttal 1 órás melegítés után 100 C°-on 56 g 2-nitro-5-fenoxi-fenil-tionokarbamoil-metilkarbamátot kapunk. 15 g 3-amino-4-nitro-difeniléter és 24 g metilizotiocianát-formiát keverékét 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával 100C°-on melegítjük. Lehűtés után 150 ml étert adunk hozzá és az analitikai tisztaságú 2-nitro-5-fenoxi-feniltiokarbamoil-karbamidsav-metilésztert leszívatjuk. Hozam: 14 g, olvadáspont: 142 C° (bomlik). Az anyalúgból további 3 g analitikai tisztaságú terméket lehet izolálni. 694 mg (0,002 mól) előbbiekben kapott 2-nitro-5-fenoxi-feniltionokarbamoil-karbamidsav-metilésztert oxigén kizárásával 20 ml 0,5 n nátriumhidroxidban feloldunk, majd 1,0 g nátrium-ditionit-hidrát 10 ml vízben készített oldatához csepegtetjük. Becsepegtetés után a reakcióelegyet 2n sósav hozzáadásával közömbösítjük. A kivált 6-fenoxi-lH-2,1,4-benzotiadiazin-3-karbamidsav-metilésztert leszívatjuk és metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 135 C°. Hozam: 590 mg. 2-38. példa Az 1. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 35 40 45 50 55 60 65 Kiindulóanyag: Köztitermék: Végtermék: Kiindulóanyag: Köztitermék: Végtermék: Kiindulóanyag: 3-amino-4-nitro-4'-klór-difeniléter, olvadáspont: 135 C°. 2-nitro-5-(4-klórfenoxi)* -fenil-tionokarbamoil-karbamidsav-metilészter és 6-(4-klórfenoxi)-1H-2,1,4-benzotiadiazin-3-karbamidsav-metilészter 5-(4-klórfenoxi)--benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter. Olvadáspont: 194 C°. 3-amino-4-nitro-3'-klór-difeniléter olvadáspont: 114C°. 2-nitro-5-(3-klórfenoxi)-fenil-tionokarbamoil-karbamidsav-metilészter és 6-(3-klórfenoxi)-lH-2,l,4-benzotiadiazin-3-karbamidsav-metilészter 5-(3-klórfenoxi)-•benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter. Olvadáspont: 230 C°. 3-amino-4-nitro-2'-klór-difeniléter olvadáspont: 161 C°. 4