169085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbalkoxi- amino-benzimidazol-5(6)- feniléterek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

tf* 169085 . 3 4, -valamely III általános képletű o-nitrofenü-tionokarbamoil-karbamidsav-észtert - ahol Rt -R4 szubsztituens jelentése a fenti- egy alkálifémditionittal alkalikus oldatban redukálunk. c) A II általános képletű 2,1,4-benzotiadiazin-származékok előállítására -ahol R1-R4 és X szubsztituens jelentése az I általános képletnél megadottakkal egyezik, n-0, Rs acetil- vagy benzoflcsoport— valamely II általános képletű 2,1,4-benzotiadiazin-származékot -ahol R1-R4 szubsztituens jelentése az I általános képletnél megadottakkal egyezik, n = 0, valamint R5 hidrogénatomegy savhalogeniddal, főként valamely RÖ-COOH általános képletű savból -ahol Re szubsztituens 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy fenücsoport — levezethető savkloriddal vagy savanhidriddel, célszerűen egy bázis jelenlétében reagáltatunk. d) A ü általános képletű 2,1,4-benzotiadiazin•származékok előállításánál - ahol R1-R4 és X szubsztituens jelentése az I általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, n = 1 valamint R5 hidrogénatom- egy II általános képletű 2,1,4-benzotiadiazint — ahol Rt -R4 és X szubsztituens jelentése az I általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, n = 0, valamint R5 hidrogénatom -egy persawal oxidálunk. e) A II általános képletű 2,1,4-benzotiadiazin-származékok előállítására — ahol Rí —R4 és X szubsztituens jelentése az I általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, n = 0, valamint R5 hidrogénatom, acetil- vagy benzoilcsoport — egy IV általános képletű 2,1,4-benzotiadiazin-származékot - ahol R2

—R4 és X szubsztituens jelentése az I általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, n = 0, valamint Rs hidrogénatom, egy acetilvagy benzoilcsoport - egy Rx

-CO-Y általános képletű savhalogeniddel - ahol Rí jelentése az I általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik és Y halogénatom, főként klóratom - reagáltatunk. f) a III általános képletű nitrotiofenil-karbamid-származékok előállítására — ahol Rí —R4 és X szubsztituens jelentése az I általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, -, egy V általános képletű o-nitro-anflinszármazékot - ahol R2, R3

, R4 és X szubsztituens jelentése az I általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik- egy VI általános képletű alkilizotiociano-formMttal — ahol Rí szubsztituens jelentése az I általános képletű vegyületben megadottakkal egyezik - reagáltatunk. Ha a találmány szerinti eljárás egyik változata szerint egy R5

szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű benzotiadiazin-származékot egy savval reagáltatunk, akkor ezt célszerűen úgy végezzük, hogy a sav legalább ekvimolekuláris mennyiségét a II általános képletű vegyület oldatával - ahol a II általános képletű vegyület Rs szubsztituense hidrogénatom- reagáltatjuk. Oldószerként túlnyomórészben poláris szerves oldószerek, mint rövidszénláncú alifás alkoholok, éter, dioxán, aceton, acetonitril, dietiléngükoléter, tetrahidrofurán, piridin, dimetilformamid felelnek meg, éspedig mind önmagukban, mind vízzel elkevert alakban. Az utóbbi esetben célszerűen 4 alatti pH-értéken dolgozunk. A reakció hőmérséklete tág hőmérséklettartományban változhat, célszerűen 15 és 60 C° között ingadozik. Savként beváltak mind 5 a szervétlen savak, például hidrogénhalogenidek, mind más ásványi vagy erős szerves savak, például a szulfonsavak. Ha a találmány szerinti eljárás egyik változata 10 szerint Rs

szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű benzotiadiazin-származékot trifenilfoszfinnal reagáltatunk, akkor a reakciókomponenseket oldószeres közegben megemelt hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer 15 forráspontján melegítjük. Oldószerként főként az aprötonos oldószerek, így a kloroform, benzol, metildiklorid, tetrahidrofurán, vagy dioxán felelnek meg. A találmány szerinti eljárás egy további váltó-20 zata szerint az Rs

szubsztituensként acilcsoportot tartalmazó II általános képletű benzotiadiazin-származékot egy bázissal reagáltatjuk. Ennél a reakciónál a bázisnak legalább ekvimolekuláris mennyiségét a II általános képletű vegyület oldatával 25 elkeverjük. Oldószerként az előbb hivatkozott, a savval történő reakciónál alkalmazott oldószereket alkalmazzuk. Ha az említett oldószereket vízzel elkeverve alkalmazzuk, akkor a reakcióközeg pH-értékének 8 felettinek kell lenni. Bázisként 30 megfelelnek mind a szervetlen bázisok, így az alkálifém és alkáliföldfém-hidroxidok, az alkálifémkarbonát és -hidrogénkarbonát, valamint az alkálifém- és alkáliföldfémfoszfátok, továbbá a szerves bázisok, mint a tercier aminők és a kvaterner 35 ammóniumhidroxidok. Különösen célszerű reakcióváltozat az, ha a II általános képletű benzotiadiazin-származékot oldószeres közegben trifenilfoszfinnal reagáltatjuk. 40 Az I általános képletű benzimidazol-származékok előállításánál szükséges kiindulóanyagok, így a II általános képletű 2,1,4-benzotíadiazin-származékok, valamint az utóbbi vegyületek előállításánál alkalmazott o-nitrofenil-tionokarbamoil-kárbamidsav-ész-45 terek új Vegyületek és előállításuk szokásos módszerrel, például a 2 215 733 számú Német Szövetségi Köztársaság-béli közrebocsátási irat szerint történhet. A III általános képletű o-nitrofenil-tionokarbamoil-karbamidsavészterek előállításánál alkal-50 mázott V általános képletű 3-amino-4-nitro-difenilétereket valamely VII általános képletű fenolnak -ahol R2, R3 és X szubsztituens jelentése az I általános képletben megadottakkal egyezik-5-klór-2-nitröanilinnal történő reakciója útján vagy 55 — amennyiben R4 szubsztituensként klóratomot tartalmazó V általános képletű vegyületekről van szó - 4,5-diklór-2-nitroanilinnal történő reakcióval, célszerűen dimetilformamidos közegben íúgos kémhatású szerek, mint káliumkarbonát jelenlétében 60 80 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja között 1/2 - 5 óra leforgása alatt végezzük. A kívánt vegyület elkülönítését úgy végezzük, hogy a reakciókeveréket vízzel hígítjuk és a kivált csapadékot leszűrjük. A végbemenő reakciót az A reakcióvázla-65 ton szemléltetjük. 2