169075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',5'-dihalogén-uridin származékok előállítására
3 169075 4 a) olyan I általános képletű 2',5-dihalogén-uridin-származékok előállítása esetén, amelyek képletében X és Y azonos halogénatom, a kiindulási vegyületként használt 2,2'-anhidro-uridin (II képletű vegyület) szuszpenziöját kloroformban elemi halogénnel halogénezzük. b) olyan I általános képletű 2',5-dihalogén-uridin-származékok előállítása esetén, amelyek képletében X és Y egymástól eltérő halogénatom, a kiindulási vegyületként használt 2,2'-anhidro-uridin (II képletű vegyület) szuszpenzióját kloroformban elemi halogénnel halogénezzük, az így előállított dihalogén-származékot nátrium-alkoholáttal kezeljük, és a kapott III általános képletű 2,2'-anhidro-5-halogén-származékot — ismert módon - a bevinni kívánt halogénatomot tartalmazó hidrogén-halogenidjévé alakítjuk, és a kapott sót szerves, poláris közegben 20 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten végzett melegítéssel a szabad bázissá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös fogánatosítási módja szerint célszerűen úgy járunk el, hogy a kiindulási vegyületként hasznait II képletű vegyület kloroformos szuszpenzióját ekvivalens mennyiségű halogénnel 50 C° és 70 C° közötti hőmérsékleten kezeljük. A halogénezett terméket, amely abban az esetben, amikor X és Y azonos halogénatomot jelent, egyben végtermék is, oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Az így előállított I képletű dihalogén-származékot - ahol X és Y azonos halogénatomot jelent - kívánt esetben abszolút alkoholos közegben ekvivalens nátrium-alkoholáttal szobahőmérsékleten kezelve III általános képletű 2,2'-anhidro-5-halogén-származékká - ahol Y jelentése halogénatom — alakítjuk és ezek kloroformos szuszpenzióját a kívánt halogénatomot tartalmazó hidrogén-halogén gázzal telítjük. A III általános képletű vegyület így előállított oldhatatlan hidrogén-halogenid sóját szűrjük, és poláris közegben 20 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten végzett melegítéssel a szabad bázissá alakítjuk, poláris közegként dioxánt vagy trifluorecetsavat használunk. A reakcióelegy bepárlása után kapott végterméket átkristályosítjuk. Az eljárásban kiindulási vegyületként használt 2,2'-anhidro-uridint (II képletű vegyület) R. A. Sanchez és L. E. Orgel: J. Mol. Biol. 47, 531 (1970) módszere szerint állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 10 25 30 35 45 50 1. példa l-i3-D-[2'-Bróm-2'-dezoxi]-ribofurazonil-5-bróm-uracil 55 (l általános képletű vegyület, ahol X=Y=Br) oldjuk, és etilacetátos szilikagél oszlopon tisztítjuk. Etilacetátból átkristályosítva 4,1 g (42%) végterméket kapunk. Op.: 193-194 C°, Rf = 0,70 (etilacetát-szilikagél vékonyréteg), (a)o° = -24,6° (c = 1, piridin, (á)l° = -18,3° (c = 1, víz). Elemzés a C9H 8 Br 2 N 2 O s (Ms: 386,02) képlet alapján: számított: talált: C =28,16%, N = 7,40%, C =28,33%, N = 7,19%, H = 2,10%, Br = 41,73%, H = 2,23%, Br = 41,ll%. 25 2. példa l-|3-D-[2'-Bróm-2, -dezoxi]-ribofuranozil-5-bróm-uracil (I általános képletű vegyület, ahol X=Y=Br) 20 0,6 g (0,002 mól) 2,2'-anhidro-5-bróm-uridin (III általános képletű vegyület, ahol Y=Br) 10 ml kloroformos szuszpenzióját száraz hidrogénbromid gázzal telítjük. 1 órán át szobahőmérsékleten való keverés után az így kapott hidrogénbromid-sót szűrjük és 20 ml trifluorecetsawal 5 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kiindulási anyagot tartalmazó kevés szilárd maradék kiszűrése után a trifluorecetsavas szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a nyersterméket etanolban oldjuk, és etilacetátos szilikagél oszlopon tisztítjuk. Etílacetátból átkristályosítva 0,5 g (65%) az 1. példában leírttal azonos végtermékhez jutunk. 3. példa 1 -ß-D-[ 2'-Klór-2'-dezoxi]-ribofuranozil-5-bróm-uracil 40 (I általános képletű vegyület, X=C1, Y=Br) 3,0 g (0,01 mól) 2,2'-anhidro-5-bróm-uridin (III általános képletű vegyület, ahol Y=bróm) 60 ml kloroformban készített szuszpenzióját száraz sósav-gázzal telítjük. Fél órán át szobahőmérsékleten való keverés után az így kapott III általános képletű vegyület - ahol Y jelentése brómatom -sósavas-sót szűrjük, majd kloroformmal mossuk. A termék súlya 3,3 g (97%). Op.: 170-178 C° (bomlás közben). Az anyagot 66 ml vízmentes dioxánban 75 C° és 85 C° között 5 órán át melegítjük. A dioxános oldatot bepároljuk. Az olajos maradékot etanolból átkrístályosítva 1,8 g (53%) végterméket (I általános képletű vegyület, ahol X=C1, Y=Br) kapunk. Op.: 205-207C0, R f = 0,65 (etilacetát-szilikagél vékonyréteg). Elemzés a CoH^BrClNzOs (Ms: 341,56) képlet alapján: 5,5 g (0,025 mól) 2,2'-anhidro-uridint (II) 50 ml kloroformban szuszpendalunk, és 4,0 g (0,025 mól) 60 számított: brómot adunk hozzá. A reakcióelegyet forralás közben 6 órán át keverjük. Hűtés után a kloroformot dekantáljuk, és a maradékot kloroformmal talált: átdörzsöljük, majd szűrjük. Ezt a műveletet háromszor megismételjük. A nyersterméket etanolban 65 C =31,61%, N = 8,19%, Br= 23,37%, C =31,45%, N = 8,02%, Br = 22,92%. H = 2,95%, Cl = 10,37%, H = 2,84%, Cl = 10,70%, 2
