169072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolszármazékok előállítására
9 169072 10 gyászati segédanyagokkal együtt a gyógyszerkészítésben szokásos módon tabletta, kapszula, kúp, injekciós oldat, emulzió, szuszpenzió stb. alakjában gyógyszerré alakíthatók. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa 4-(6-Karbometoxihexil)-5-(3-oxo-1 -transz-oktenil)-tiazol előállítása a) 10-Karbometoxi-2,4-dioxo-dekán-3--karbonsav-etilészter 250 ml abszolút benzolban oldott 19,5 g acetecetsav-etilészterhez keverés közben 3,45 g apróra vágott fémnátriumot adagolunk 2 óra alatt, majd a keverést folytatjuk további 3 órán át. Ez alatt a nátrium teljesen feloldódik. A kapott szuszpenzióhoz keverés közben 31 g 7-karbometoxi-heptanoil-kloridot csepegtetünk 30 perc alatt. Ezután a reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd 15 percig forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 10%-os jeges kénsav-oldatra öntjük. A megsavanyított reakciókeverék benzolos fázisát elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután a benzolt vákuumban lepárolva 44,5 g 10-karbometoxi-2,4-dioxo-dekánt-3-karbonsav-etilésztert tartalmazó nyers terméket kapunk, mely tisztítás nélkül felhasználható a 9-karbometoxi-3-oxo-nonánsav-metilészter b) pont szerinti előállítására. Analitikailag tiszta 10-karbometoxi-2,4-dioxo-dekán-3-karbonsav-etilésztert az alábbi módon állítunk elő: 10 g nyers terméket 40 ml dietil-éterben oldunk. Az éteres oldatot 40 ml telített kálium-karbonát-oldattal összerázzuk. Az éteres és a vizes fázis között olajként elkülönül a 10-karbometoxi-2,4-dioxo-dekán-3-karbonsav-etilészter kálium-származéka. Ezt elválasztjuk és 10%-os kénsav-oldattal megsavanyítjuk, majd a kapott oldatot dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel semlegesre mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután az étert vákuumban lepárolva 6,5 g 10-karbometoxi-2,4-dioxo-dekán-3-karbonsav-etilésztert tartalmazó bepárlási maradékot kapunk, melyet preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel szilikagél-rétegen, 40% etil-acetát: 60% n-heptán összetételű futtató-eleggyel tisztítunk. Infravörös színkép (film): \ \ vCH 2990-2860, yC=0 1735, 1705, // / \l uC-O- 1240 cm-1 . / Magmágneses rezonancia spektrum (CCI4): 6-OCH2 - 4,38, 4,15 (2 H, q, J = 7,5 Hz), 6-OCHs 3,62 (3H, s), 6-CH2 (C=0)- 2,67 (2H, t, J = 7Hz), 2,28 (2H, t, J = 7Hz), I 6-CH3(C=0>- 2,32 (3 H, s), 6-CH 2 1,9-1,25 (8 H, m), Ő-CH3 1,35 (3 H, t, J = 7,5Hz) ppm. b) 9-Karbometoxi-3-oxo-nonásav-metilészter 5 44,5 g 10-karbometoxi-2,4-dioxo-dekán-3-karbonsav-etilészter nyers termékhez 3,45 g nátriumból és 100 ml abszolút metanolból készített nátrium-metilát-oldatot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át szo-10 bahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10%-os, jeges kénsav-oldatra öntjük. A megsavanyított vizes reakciókeveréket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az étert vákuumban lepároljuk. A kapott bepárlási 15 maradékot frakcionáltan desztillálva 22,5 g 9-karbometoxi-3-oxo-nonánsav-metilésztert kapunk. F.p.: 160C°/0,4Hgmm. Infravörös színkép (film): I I 20 fCH 2980-2860, i*>=0 1732, // / \\ cC-O- 1250 cm-1 . / 25 Magmágneses rezonancia spektrum (CCI4): Ő-OCH3 3,7 (3 H, s), 3,62 (3 H, s), 5-CH2 (C=0)- 3,35 (2 H, s), 2,6-2,0 (4 H, m), I ŐCH2 1,9-1,2 (8 H, m) ppm. c) 9-Karbometoxi-2-klór-3-oxo-nonánsav --metilészter 35 22,2 g 9-karbometoxi-3-oxo-nonásav-metilésztert 20 ml széntetrakloridban oldunk. Az oldatot —5 C°-ra hűtjük, és lassan hozzácsepegtetünk 10 ml széntetrakloridban oldott 14,7 g szulfuril-kloridot. A reakcióelegyet 30 percig —5 C°-on, majd 30 per-40 cig szobahőmérsékleten, végül 30 percig 60 C°-on keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyet 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül vízzel mossuk. Ezután az oldószert lepároljuk. így 22,6 g 9-karbometoxi-2-45 -klór-3-oxo-nonánsav-metilészter nyers termékhez jutunk mely tisztítás nélkül felhasználható a 4-(6--karbometoxihexil)-tiazol-5-karbonsav-metilészter d)pont szerinti előállítására. A nyers terméket frakcionáltan desztillálva 17 g analitikailag tiszta 50 9-karbometoxi-2-klór-3-oxo-nonásav-metilésztert kapunk. F.p.: 155C°/0,3Hgmm. Infravörös színkép (film): II I 55 vCH 3000-2860, i>C=0 1735, \\ i>C-0- 1255 cm-1 . I 60 Magmágneses rezonancia spektrum (CC14): I 6-CH(Cl) 4,7 (1 H, s), S-OCH3 3,8 (3 H, s), 3,6 (3 H, s), 5-CH2 (C=0)- 2,68 (2 H, 65 t, J = 7 Hz), 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), 5
