169072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolszármazékok előállítására

7 169072 8 4-(6-karbalkoxihexfl)-tiazol-5-karbaldehideket 2-oxo-heptil-foszfonsav-dimetilészter nátrium-származékával reagáltatva alakítjuk át az la általános képletű, a 2-es szénatomon hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó 4-(6-karbalkoxihexil)-5-(3-oxo-l-transz-oktenil)-tiazolokká. A felhasznált 2-oxo-heptil-foszfonsav-dimetilésztert célszerűen E. J. Corey és munkatársai által leírt módon [J. Am. Chem. Soc. 90, 3247. (1968)] állíthatjuk elő. Az Ib általános képletű, a 2-es szénatomon hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó 4-(6-karboxihexil)-5-(3-oxo-1 -transz-oktenil)-tiazolokhoz a megfelelő la általános képletű vegyületek hidrolízisével jutunk. Vizsgálataink szerint az enzimes hidrolízis kedvezőbb a kémiai eljárásoknál. Az la általános képletű vegyületek észtercsoportjának hidrolízisére előnyösen használhatunk mikrobiológiai eredetű észteráz enzimeket, pl. Rhizopus oryzae gomba által termelt, a 160 109 sz. magyar szabadalmi leírás szerint előállított lipáz enzimet. Az enzimes hidrolízist általában 7,5 — 8 pH-jú foszfátpuff erben végeztük. A hidrolizálandó vegyület jobb diszpergálása céljából előnyösen gumiarábikumot és taurokolsav-nátrium-sót adni a reakció-keverékhez. Az la általános képletű vegyületek észtercsoportja alkálifém-hidroxidokkal is elszappanosítható. Bizonyos mérvű bomlás azonban enyhe körülmények között, így nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten végezve a reakciót, is bekövetkezik. Ezért az enzimes hidrolízishez viszonyítva gyengébb hozam érhető el. Az Ic általános képletű, a 2-es szénatomon hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó 4 - (6 - k a rb al koxihexil)-5-(3-hidroxi-1 -transz-oktenil)-tiazolok a megfelelő la általános képletű vegyületekből alkálifém-bórhidrides redukcióval állíthatók elő. Az la általános képletű vegyületek ketoncsoportja vizes-izopropanolos közegben 0,5 mól nátrium-bórhidriddel szobahőmérsékleten 2 óra alatt redukálódik. Az Id általános képletű, a 2-es szénatomon hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó 4 - (6 - k ar b o xihexil)-5-(3-hidroxi-1-transz-oktenil^tiazolokat a megfelelő Ib általános képletű vegyületek alkálifém-bórhidrides redukciójával kapjuk meg. Az la általános képletű vegyületek redukciójánál megfigyeltnél lassabban megy végbe a reakció, így szobahőmérsékleten vizes-izopropanolos közegben 2 mól nátrium-bórhidrid jelenlétében is kb. 16 órát igényel. Kedvezőbben állíthatjuk elő az Id általános képletű vegyületeket a megfelelő le általános képletű vegyületek enzimes hidrolízisével. Az enzimes hidrolízist az la általános képletű vegyületek hidrolízisével kapcsolatban ismertetett módon végezzük. Az le általános képletű, a 2-es szénatomon hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó 4-(6-karbalkox ihexil)-5-(3-aciloxi-1 -transz-oktenil)-tiazolt a megfelelő Ic általános képletű vegyületek hidroxilcsoportjának észterezésével állítjuk elő. Az észterképzést ismert módszerekkel, így savanhidridekkel és savkloridokkal egyaránt kivitelezhetjük. A hidroxilcsoport enyhe körülmények között észterezhető, így pl. piridines közegben szobahőmérsékleten ecetsavanhidriddel acetilezhető. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szerkezetét a kiviteli példákban megadott infravörös-, magmágneses rezonancia- és tömegspektrumaik adatai egyértelműen igazolják. 5 A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgálva megállapítottuk, hogy egyes szervekre porsztaglandin-szerűen hatnak. A gyógyászati alkalmazás szempontjából nagyon lényeges, hogy hatásuk a ter-10 mészetes prosztaglandinokénál szelektívebb. Érdekes tulajdonságuk, hogy a prosztaglandinok szervezetben való lebomlását előidéző enzimek működését gátolják és így az endogén prosztaglandin-szint emelkedését idézik elő. 15 Az I képletű vegyületek prosztaglandin-szerű hatásának bemutatására az alábbiakban a 4-(6-karbo x ihexil)-5-(3-hidroxi-1 -transz-oktenil)-tiazol (Id, Ri=H) patkány méhen, valamint patkány zsírszöveten kifejtett hatását ismertetjük. Az izomössze-20 húzódásokat W. H. Newton módszerével [J. Physiol. (Lond.) 79, 301. (1933)], a zsírszöveten mutatkozó lipolízist G. Cseh és munkatársai módszerével [Acta Biochim. Biophys. Acad. Sei. Hung. 8, 245. (1973)] mértük. 25 a) A vegyület 0,2% glükózt tartalmazó Krebs-Ringer oldatban felfüggesztett, spontán összehúzódásokat nem mutató patkány méhen 0,01 Mg/ml koncentrációban megindítja a kónt-30 rakciót. b) A vegyület az a) pontban említett fiziológiás tápsó oldatban felfüggesztett és ritmikus összehúzódásokat mutató patkány méh kontrakciót 0,1 /ug/ml feletti koncentrációban nagyság és frekvencia tekin-35 tétében - koncentrációtól függően - emeli. c) A vegyület a méhre gyakorolt hatás szempontjából a prosztaglandinokkal szinergizmust mutat. d) A vegyület 0,001 jug/ml koncentrációban al-40 kalmazva csökkenti a patkány epididimális zsírszövetnek 0,01 jug/ml izopropil-noradrenalinnal indukált lipolízisét. Megállapítottuk, hogy az Ib és az Id képletű 45 vegyületek (így például a 4-(6-karboxihexil)-5-(3--oxo-l-transz-oktenil)-tiazol és a 4-(6-karboxihexil)-5-(3-hidroxi-l-transz-oktenil)-tiazol] a természetes prosztaglandinok inaktiválását előidéző 15-hidroxi-prosztaglandin-dehidrogenáz enzim működését gá-50 tolják. Ezzel a megfigyeléssel összhangban azt tapasztaltuk, hogy 0,2% glükóz tartalmú Krebs —Ringer oldatban 37 C°-on inkubált patkány méh-szarv prosztaglandin tartalmát az oldathoz hozzáadott 4-(6-karboxihexil)-5-(3-hidroxi-1 -transz-55 -oktenil)-tiazol (Id, Ri=H) jelentősen fokozza. A vizsgált vegyületeknek a 15-hidroxi-prosztaglandin-dehidrogenázra való hatását M. A. Marrazzi és F. M. Matschinsky módszerével [Prostaglandins 1, 373. (1972)] mértük, a patkány méh prosztaglan-60 din tartalmát pedig N. Gilmore és munkatársai módszerével [Nature 218, 1135. (1968)] határoztuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek adott esetben egyéb gyó-65 gyászati hatékonyságú vegyületekkel és/vagy gyó-4