169072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolszármazékok előállítására

5 169072 6 egy IV általános képletű 10-karbalkoxi-2,4-dioxo-dekán-3-karbonsav-alkilészterhez jutunk. A fenti III általános képletű 7-karbalkoxi-heptanoil-klorid előállítása során parafasavból először ismert módon félésztert állítunk elő, majd a kapott 7-karbalkoxi-heptánsavat tionil-kloriddal melegítve kapjuk a megfelelő III általános képletű savkloridot. A IV általános képletű vegyület előállítására célszerűen a 7-karbometoxi-heptanoil-kloridot használjuk, mely ismert vegyület [J. Am. Chem. Soc. 78, 2451. (1956)]. A IV általános képletű 10-karbalkoxi-2,4--dioxo-dekán-3-karbonsav-alkilészterek előállításánál úgy járunk el, hogy egy II általános képletű acetecetsav-alkilészter nátrium-származékának képzése után a reakcióelegyhez közvetlenül egy III általános képletű 7-karbalkoxi-heptanoil-kloridot adunk. A reakció során kapott nyers termék tisztításánál előnyösen hasznosítható, hogy a IV általános képletű 10-karbalkoxi-2,4-dioxo-dekán-3-karbonsav-alkilészterekből telített kálium-karbonát vagy telített nátrium-karbonát-oldattal S. Archer és M. G. Pratt által leírt módszerrel [J. Am. Chem. Soc. 66, 1656. (1944)] alkálifém-származék állítható elő, amely a IV általános képletű vegyületek képződésekor keletkező melléktermékektől elkülöníthető. A nyers termék tisztítása azonban a szintézis továbbvitele szempontjából nem szükséges, mert a nyers termék közvetlenül alkalmazható az V képletű 9-karbometoxi-3-oxo-nonánsav-metilészter előállítására. A IV általános képletű 10-karbalkoxi-2,4-dioxo-dekán-3-karbonsav-alkilészterek szobahőmérsékleten nátrium-metilát-oldat hatására alakulnak át V képletű 9-karbometoxi-3-oxo-nonánsav-metilészterré. A reakció során kapott nyers termék frakcionált desztillációval tisztítható. Az V képletű 9-karbometoxi-3-oxo-nonánsav-metilészter a karbonilcsoport és a karbometoxicsoport közé zárt 2-es szénatomon könnyen halogénezhető. Nagyon előnyösnek találtuk a széntetrakloridos közegben 1 — 1,2 mól szulfuril-kloriddal végzett klórozást. A kapott halogénezett terméket, a VI képletű 9-karbometoxi-2-klór-3-oxo-nonásav-metilésztert VII általános képletű tiosavamidokkal reagáltatva jutunk el a VIII általános képletű, a 2-es szénatomon hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó 4-(6-karbometoxihexil)-tiazol-5-karbonsav-metilészterhez. Azt tapasztaltuk, hogy a VI képletű 9-karbometoxi-2-klór-3-oxo-nonánsav-metilésztert 1 — 1,2 mól VII általános képletű tiosavamiddal metanolos közegben forralva a tiazolképződés 1 óra alatt végbemegy. A nátrium-karbonát-oldattal semlegesített reakcióelegy éteres extrakciójával kapott nyers termékből oszlop- vagy preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztítással kaphatunk analitikailag tiszta VIII általános képletű vegyületet. A IX általános képletű, a 2-es szénatomon hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó 4-(6-karboxihexil)-tiazol-5-karbonsavat azonban célszerűen a VIII általános képletű vegyület nyers termékének közvetlen hidrolízisével állítjuk elő. A hidrolízist előnyösen egy alkálifém-hidroxiddal végezzük. Az elszappanosítás 2,5 — 3,5 mól nátrium-hidroxiddal alkoholos-vizes közegben forráshőmérsékleten 0,5 — 1 óra alatt végrehajtható. Az elszappanosítás eredményeként kapott IX általános képletű, a 2-es szénatomon hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó 4-(6-karboxihexil)-tiazol-5-kar-5 bonsavat átkristályosítással tisztítjuk. A IX általános képletű vegyületek gyűrűn levő és láncvégi karboxilcsoportjának észterezhetőségét vizsgálva azt találtuk, hogy alifás alkoholokkal p-toluolszulfonsav katalizátor jelenlétében szobahő-10 mérsékleten csak a láncvégi karboxilcsoport észtereződik. Ez a felismerés lényeges a szintézis szempontjából, ugyanis a szelektív észterezés folytán kapott, védett láncvégi karboxilcsoporttal rendelkező X általános képletű, a 2-es szénatomon hid-15 rogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó 4-(6-karbalkoxihexil)-tiazol-5-karbonsav gyűrűn levő szabad karboxilcsoportja szelektíven savkloriddá alakítható. A X általános képletű vegyületekből célszerűen 20 oxalil-kloriddal benzolos közegben szobahőmérsékleten reagáltatva állítjuk elő a XI általános képletű savkloridokat. Használhatunk azonban más ismert savklorid-képzési eljárásokat is. A XI általános képletű savkloridokból egy alká-25 lifém-bórhidriddel végzett redukcióval jutunk a XII általános képletű, a 2-es szénatomon hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó 4-(6-karbalkoxihexil)-5-hidroximetil-tiazolokhoz. A redukciót célszerűen dioxános közegben 1,5 —2 mól nátrium-30 -bórhidriddel végezzük. A XIII általános képletű, a 2-es szénatomon hidrogénatomot vagy alkücsoportot tartalmazó 4-(6-karbalkoxihexil)-tiazoI-5-karbaldehidet egy XII általános képletű vegyület hidroxilcsoportjának 35 enyhe oxidációjával állítjuk elő. Az oxidációt Collins és munkatársai által leírt módon (Tetrahedron Letters 1968, 3363.) krómtrioxid-piridin-komplexszel diklórmetános közegben sikerült legkedvezőbben kiviteleznünk. 40 Az la általános képletű, a 2-es szénatomon hidrogént vagy alkilcsoportot tartalmazó 4-(6-karbalkoxihexil)-5-(3-oxo-l-transz-oktenil)-tiazolokat Wittig-reakcióval állítjuk elő a XIII általános képletű vegyületekből. Wittig-reagensként előnyösen al-45 kalmaztuk a 2-oxo-heptilídén-trifenil-foszforánt, melyet M. P. L. Caton és munkatársai által leírt módon (Tetrahedron Letters 1972., 773.) állítottunk elő. A XIII általános képletű vegyületek 2,5 mól 2-oxo-heptilidén-trifenil-foszforán hatására 50 szobahőmérsékleten keverve 16 óra alatt alakulnak át la általános képletű vegyületekké, melyeket a reakció során keletkező trifenil-foszfin-oxidtól és a feleslegben visszamaradt 2-oxo-heptilidén-trifenil-foszforántól oszlopkromatográfiás vagy preparatív 55 vékonyrétegkromatográfiás módszerrel választunk el. A XIII általános képletű, a 2-es szénatomon hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó 4-(6-karbalkoxihexü)-tiazol-5-karbáldehideket közvetlenül XI általános képletű savkloridokból is elő-60 állíthatjuk lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidriddel végzett redukcióval. A redukciót előnyösen abszolút tetrahidrofurános közegben -50 C°-on végezzük. Szintézisünk egy másik előnyös változata szerint a XIII általános képletű, a 2-es szénatomon 65 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó 3