169037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-benzoil-3- amino-piridinek előállítására
5 169037 6 melyben R3 hidrogénatom és R 4 egy már fentebb megadott acilcsoportot vagy adott esetben helyettesített berizoilcsoportot jelent, ezen I általános képletű vegyületbe 1—4 szénatomos alkilcsoportot viszünk be (mint fentebb említettük, célszerűen bázisok vagy aktív alkálivegyületek jelenlétében) és ezután az R4 csoportot ismert módszerekkel (például a lentebb megadottak szerint) hidrolízissel vagy hidrogénezéssel lehasítjuk. Könnyen lehasítható csoportként számításba jönnek pl. a következők: a benzoilcsoport, a benzolgyűrűben helyettesített benzoilcsoport és egyébb, a peptid-kémiában használatos acilcsoportok (lásd például Jesse P. Greenstein és Milton Winitz „Chemistry of Amino Acids", N.Y. 1961., John Wiley and Sons, Inc. 2. kötet, 883. oldal). Az R 3 és R4 szubsztituenseket tartalmazó aminocsoportot úgy is alkilezhetjük, hogy valamely I általános képletű vegyületet — ahol R3 és R 4 hidrogénatom, Rí és R2 jelentése pedig a fenti — egy 1—4 szénatomos alifás aldehiddel vagy 3-4 szénatomos alifás ketonnal a megfelelő Schiff-bázissá alakítjuk, egyidejű vagy utólagos hidrogénezés mellett. Az eljárásváltozatot szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten oldószerekben, így alifás alkoholokban, alkohol és víz elegyében, dimetilformamidban, dimetilformamid tartalmú keverékekben, stb. hajtjuk végre. A hidrogénezéshez szokásos hidrogénező katalizátorokat — így platinát, palládiumot vagy nikkelt — alkalmazunk, hordozóval, vagy anélkül. Az R4 helyettesítő által képviselhető acilcsoport elszappanosítás útján szelektíven lehasítható. Főleg könnyen lehasítható acilcsoportokról vagy adott esetben helyettesített benzoücsoportokról van szó, amint azok a peptid-kémiában használatosak. Ezt az elszappanosítási például vízben, metanolban, etanolban, jégecetben vagy ezek és más oldószerek — melyek a megfelelő, hidrolízisre használt savat vagy bázist (hamuzsír, szóda, lúg, ammónia, stb.) tartalmazzák — keverékében végezhetjük el. A hőmérséklet például 20-^150 C° között lehet. Különböző acilcsoportok, mint például karbobenzoxicsoport, p-toliloxikarbonilcsoport, katalitikus hidrogénezéssel szokásos hidrogénező katalizátorok, főleg palládium jelenlétében, oldó- vagy szuszpendálószerben, adott esetben a légkörinél nagyobb nyomáson hasíthatok le. Oldó-, illetve szuszpendálószerként' vizet, rövidszénláncú alifás alkoholokat, gyűrűs étert, mint dioxán, vagy tetrahidrofurán, alifás étereket, dimetilformamidot, stb., valamint ezek elegyét használjuk. A lehasítás céljára minden olyan módszert alkalmazhatunk, amelyek a petid-és aminosav-kémiában védőcsoportok eltávolítására használatosak (J.P. Greenstein és Milton Winitz „Chemistry of Amino Acids,, N.Y. 1961, John Wiley and Sons, Inc. 2. kötet, például 883. oldal). A jelenlevő hidroxil- vagy aminocsoportokat az a) eljárásnál megadott körülmények között acilezhetjük, vagy a fentiek szerint alkilezhetjük. c) Eljárásváltozat: A reakciót például metanolban, etanolban vagy dioxánban végezhetjük, előnyösen feleslegben alkalmazva az aminovegyületeket. d) Eljárásváltozat: A d) eljárásváltozatot célszerűen metanolban, etanolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, 5 0-150 C° között hajtjuk végre. A redukciót hidrogénnel végezzük fémkatalizátorok, mint Raney-nikkel, Raney-kobalt vagy nemesfém-katalizátorok, mint palládium, platina jelenlétében: a katalizátorokat adott esetben alkalmas hordozóra lecsapva IC használjuk, 1—100 atü nyomáson. Kémiai redukció esetében, cink, ón vagy vas és híg savak útján naszcensz hidrogénnel, alumíniumamalgám/H2 0 vagy alkálihidridek, illetve komplex fémhidridek, mint LiAlH4 , LiH, nátrium-trietoxi-15 -alumíniumhidrid, nátriumdihidro-bisz(2-metoxiáluminát) és hasonló redukálószerek vagy H2 S, ammóniumszulfid vagy alkilszulfidok segítségével végezhetjük a redukciót. A d) eljárásváltozat szerinti további átalakítás-2( hoz a redukció után keletkező oldat az amino-vegyület előzetes izolálása nélkül közvetlenül felhasználható. Az I általános képletű bázikus vegyületek ismert módszerekkel alakíthatók át sókká. E sók számára 25 anionként az ismert, gyógyászatilag alkalmazható savmaradékok jönnek szóba. Ha az I általános képletű vegyületek savas csoportokat tartalmaznak, a szokásos módon alakíthatók át a megfelelő alkáli-, ammónium- vagy 30 helyettesített ammóniumsókká. Helyettesített ammóniumsókként elsősorban tekintetbe jönnek: tercier alkilaminok, kisszénatomszámú aminoalkoholok sói, valamint bisz- és trisz-(hidroxilalkil)-aminok (alkilgyökük 1-6 szénatomos), mint trietilamin, 35 aminoetanol és di(hidroxietil)amin sói. A vegyületek sóiból a szabad bázisok szokásos módon újra előállíthatók, például ha a szerves oldószeres - alkoholos (metanolos) - oldatot szódával vagy nátronlúggal, illetve híg savval (például 40 híg ecetsavval) kezeljük. Azok az I általános képletű vegyületek, melyek aszimmetrikus szén-atomot tartalmaznak és rendszerint mint racemátok keletkeznek, ismert módon, például optikailag aktív sav segítségével, optikailag 45 aktív izomerekké hasíthatok. De az is lehetséges, hogy már előre optikailag aktív, kiindulási anyagot használunk, amikor is végtermékként megfelelő optikailag aktív, illetve diasztereomer formát kapunk. 50 A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti készítmények előállítására alkalmasak. E gyógyszerészeti készítmények, illetve gyógyszerek egy vagy több találmány szerinti vegyületet, vagy azok egyéb gyógyászatilag hatásos anyaggal való keve-55 rékét tartalmazhatják. A gyógyszerészeti készítmények előállításához a szokásos gyógyszerészeti hordozók és segédanyagok felhasználhatók. A gyógyszerek enterális, parenterális, orális vagy pertingvális úton alkalmazhatók. A beadás például 60 tabletták, kapszulák, pilulák, drazsék, csapocskák, kenőcsök, zselék, krémek, púderek, folyadékok, hintőporok vagy aeroszolok formájában történhet. Mint folyajdékok szóba jönnek például: olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injiciál-65 ható vizes és olajos oldatok vagy szuszpenziók. 3
