169037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-benzoil-3- amino-piridinek előállítására
7 169037 8 A találmány szerinti vegyületek értékes közbenső termékek más kiváló gyógyászati hatású vegyületek előállításánál. A c) és d) eljárásváltozatnál felhasznált kiindulási anyagok, amennyiben nem ismertek, például a következőképpen állíthatók elő: Egy IV vagy V általános képletű vegyületet először aktív alkáli-vegyülettel, mint nátrium-amid,kálium-amid, nátrium-hidrid, finom eloszlású nátrium, reagáltatunk, inert oldószerben, mint dioxán, dimetilformamid, benzol és azután ugyanazon oldószerben feloldott, számított mennyiségű 2,6-diklór-3-nitro-piridint csepegtetünk hozzá keverés közben, nitrogén-atmoszférában. Egyes esetekben célszerű a hozzáadás sorrendjét megváltoztatni, például fenilecetsav, illetve benzilcianid-származék és 2,6-diklór-3-nitro-piridin oldathoz célszerű az alkáli-vegyületet hozzáadni. Az általában exoterm módon végbemenő reakcióban a VI általános képletű vegyület alkálisója jön létre, mely sötétkék-ibolyaszínű. A reakció végén ezt a sót leszívatjuk, mossuk, vízben feloldjuk és hígított jégecetet adunk hozzá a saját szín eltűnéséig. A VI általános képletű vegyület általában kielégítő tisztaságban kristályosodik ki. A 2-[(a-ciano-)-o-klóbenzil]-3-nitro-6-klórpiridint például a következőképpen állítjuk elő: 1,5 liter dioxánban oldott 120 g o-klórbenzilcianidhoz 45 C°-on keverés közben nitrogén alatt hozzáadunk 42 g nátrium-hidridet (paraffinolajban, 80%-os). Ezután a fenti hőmérsékleten még 45 percig keverjük. Ekkor az oldatot lehűtjük és 20-22 C°-on 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 500 ml dioxánban oldott 140 g 2,5-diklór-3-nitropiridint. Még további 3 óráig hagyjuk reagálni ezen a hőmérsékleten. A sötétszínű nátriumsót leszívatjuk, dioxánnal mossuk, víz/metanol 1:1 elegyben oldjuk és színátcsapásig hígított ecetsavat adunk hozzá. A kívánt vegyület kikristályosodik, leszívatjuk és metanollal alaposan mossuk. Kitermelés 91 g. Olvadáspont 174-175 C°. A VI általános képletű vegyületekből a megfelelő VII általános képletű 2-benzoil-3-nitro-6-klórpiridin-származékok oxidációval állíthatók elő. Ez szeléndioxiddal dioxánban vagy tetrahidrofurán közegben 50-150 C° között történhet, de 30%-os hidrogénperoxiddal való kezeléssel aceton/víz elegyben 100 C° alatt, előnyösen 20-25 C° között is végrehajthatjuk, miközben vizes tömény kálium-hidroxid oldatot sztöchiometrikus mennyiségben olyan gyorsan adunk hozzá, hogy színátcsapás meg nem következik be. Az utóbbi munkamódszernél a 6-os helyzetű klór-atom magyrészt hidrolitikusan lehasad. Ezért a kívánt vegyületen kívül az olyan VII általános képletű vegyületet is izoláljuk, ahol R! hidroxilcsoportot jelent. Az utóbbit azután ismert módon PC13/PC1 5 -keverékkel újra klórozzuk, miközben a PC13 a melléktermékként kelétkezett nitrogén-oxidokat egyidejűleg redukálja. A VII általános képletű vegyületekben azután a nitrocsoportot katalitikusan (palládium, platina, Raney-nikkel segítségével alkoholban, dioxánban, tetrahidrofuránban 0-6ÖC0 és 1-50 átü között (vagy kémiailag) LiAlH4 -del vagy Al/Hg/H 2 0-val például éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban 0—100C° között) aminocsoporttá redukáljuk. Ezt az aminocsoportot azután a találmány szerinti eljárással 1—4 szénatomos alkilgyökkel alkilezhetjük. 5 A IV általános képletű vegyület — ahol R! jelentése fluor- vagy bróm-atom - előállításához például egy VII általános képletű vegyületet telített vizes-alkoholos ammónia-oldattal autoklávban 100—120C°-on néhány (2—4) óráig melegítünk és 10 a képződött 6-aminopiridin-származékot ismert módon diazotáljuk és a Sandmeyer-reakció, illetve módosított Sandmeyer-reakció feltételei szerint fluoríd- vagy bromid-ionok és/vagy megfelelő réz(I)-sóik (CuBr, CuCl) vagy fluoroborát-ionok je-15 lenlétében, melegítés közben átalakítjuk. Oldószerként víz-alkohol elegyek vagy víz-dimetilformamid és dimetilszulfoxid elegyek a legalkalmasabbak. Fluorszármazékok a száraz diazóniumfluoroborátok termikus bontásával is előállíthatók. 20 IV általános képletű vegyületek, melyekben Rí bróm-atomot jelent, olyan IV általános képletű vegyületekből, melyekben Rt jelentése hidroxilcsoport, brómozószerekkel, mint amilyen pl. POBr3 PBr s vagy SOBr 2 , adott esetben közömbös 25 oldószerben, 20-200 C° között brómozással előállíthatók. IV általános képletű vegyületek, melyekben Rí jelentése fluoratom, módosítva úgy is előállíthatók, hogy IV általános képletű vegyületek — melyekben R, aminocsoportot jelent — oldatá-30 hoz 0—50 C° között tömény vizes hidrogénfluoridban, fokozatosan nátrium-nitritet adunk, vagy lassú áramban nitrózus gázokat vezetünk be. A N02 -csoport redukciója, valamint adott esetben az Rs szubsztituens beépítése a már megadott 35 módon történik. Az I általános képletű vegyületek közül példaképpen megemlítjük azokat, amelyékben Rí klórvagy brómatom, R2o- vagy p-helyzetben van és jelentése klór- vagy fluoratom, vagy metilcsoport, 40 R3 hidrogénatom vagy 1-4, főleg 1-3 szénatomos alkilcsoport és R4 hidrogénatom, vagy 2-5, főleg, 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, vagy halogénacetilcsoport, mint trifluoracetil- vagy fluoracetilcsoport, vagy 2—5, főleg 2—4 szénatomszámú, ami-45 nocsoporttal helyettesített alkanoilcsoport, vagy 3-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanoilcsoport, vagy legfeljebb 5 szénatomos alkoxikarbonil csoport (például etoxikarbonilcsoport), vagy benzoilcsoport, vagy halogénatommal helyettesített 50 benzoilcsoport: ha itt R4 aminocsoporttal helyettesített alkanoilcsoport, úgy az aminocsoport alfa-helyzetben van (például 'aminoacetilcsoport), emellett ezen aminocsoport egy hidrogénatomját karbobenziloxicsoport helyettesítheti. 1. példa 2-Benzoil-3-amino-6-klór-piridin 60 (IX képletű vegyület) 75 g 2-benzoil-3-nitro-6-klór-piridint 500 ml dioxánban 20 g Raney-nikkellel 50 atü nyomáson és 30-50 C° hőmérsékleten hidrogénezünk. A szűrt 65 hidrogénezett oldatot vákuumban bepároljuk és a 4
