169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására
55 >169032 56 ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 258 mß (e = 5700), infravörös abszorpciós spektrum (dioxánban): jellemző sávok 2,87 ju, 5,62 JU. 5,85 (X és 6,26 ß. Kitermelés: 0,0541 g. 20. példa 0,400 g 7/3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-metilén-cefam4a-karbonsav-difenil-metil-észter és 40 ml metilén-klorid 0C°-ra hűtött oldatát 3,6 percig ózon-oxigén gázzal (0,21 mmól ózon/perc) kezeljük, majd 0,5 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá és végül csökkentett nyomáson bepároljuk. A 7/3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-cefam-3-on-4^-karbonsav-difenil-metil-észtert tartalmazó maradékot 10 ml metanolban oldjuk és a maradandó sárga színeződésig diazo-metán dietil-éteres oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk, (szilikagél, rendszer: toluol és etil-acetát 1:1, azonosítás ultraibolya fénnyel X = 254). Ilyen módon a 7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil -ac e til-amino)-3-metilén-cefam-4a-karbonsav-difenil-metil-észter és a 7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-2-cefem-4a-karbonsav-difenil-metil-észter keverékét, mindkettő Rf-értéke 0,55, kitermelés: 0,055 g), majd a 7/3-(D-a -1 e rc-butil-oxi-karb onil-amino-a-fenil-acetil-amino)- 3 -me t oxi - 3 -cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert, Rf = 0,45, (kitermelés: 0,197 g) és végül a 7ß-(D-a-1 e r c-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3--metoxi-3-cefem4-karbonsav-difenil-metil-észter-10--oxid, Rf = 0,17, és -la-oxid, Rf = 0,07, (kitermelés: 0,058 g), keverékét kapjuk. Az előbbi eljárással 7/?-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-metilén-cefam4a-karbonsav-difenil-metil-észter helyett 7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-meti-1 én-cefam-4a-karbonsav-4-nitro-benzil-észter vagy 7/3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetrl-amino)-3-metilén-cefam-4a-karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észter, mint kiindulási anyag alkalmazásával, melyet a 7/3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-metilén-cefam-4a-karbonsav nátriumsójának 4-nitro-benzil-bromiddal, illetve a 7j3-- (D - a - terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-metilén-cefam4a-karbonsavnak 2,2,2-triklór-etanollal képezett reakcióképes, kevert anhidridjének reakciójával kapunk, és 7(3-(D-a-terc-butil-oxi-karb onil-amino-a-fenil-acetil-amino)-cefam-3-on-4|-karbonsav-4-nitro-benzil-észteren illetve 7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-feni,l-acetil-arnino)-cefam-3-on-4£-karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észteren keresztül a 7|3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav4-nitro-benzil-észtert, illetve a 70-(D-a-terc-butil-oxi-karb o nil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem4--karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észtert kapjuk. 21. példa 0,61 g nyers 7j8-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amh no-a-fenil-acetil-amino)-cefam-3-on4í-karbonsav-dife-5 nil-metil-észter (melyet például a 4. példában megadott eljárás szerint kapunk) és 30 ml abszolút metilén-klorid -10C°-ra hűtött oldatához 0,12 ml diizopropil-etil-amint és 0,192 g trimetil-oxónium-tetrafluor-borátot adunk és 30 percig nitrogén-10 atmoszférában —10C°-on keverjük, miközben az oxóniumsó fokozatosan feloldódik. A reakcióelegyet jég és telített vizes nátrium-klorid oldat elegyére öntjük, a vizes elegyet kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist elvá-15 lasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív rétegkromatográfiával (szilikagél, rendszer: dietil-éter) tisztítjuk. Az ultraibolya fény alatt (X = 254 m£i) látható, vékonyréteg-kromatográfiailag egységes zó-20 nát elkülönítjük (kitermelés: 0,214 g) és 20 ml dietil-éterrel elkeverjük. 16 óra hosszat tartó keverés után a 7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav-difenil-metil-észtert finom kristályos formában kapjuk. 25 Olvadáspont: 118-120 C°. 22. példa 30 0,100 g nyers 7j3-(D-ct-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-cefam-3-on-4|-karbonsav-difenil-metil-észter (melyet például a 4. példában megadott eljárás szerint kapunk) és 5 ml nitro-metán oldatához 0,03 ml diizopropil-etil-amint és 0,036 g 35 trimetil-oxónium-tetrafluor-borát és 0,5 ml nitro-metán oldatát adjuk, majd az elegyet 30 percig nitrogénatmoszférában és -10 C°-on keverjük. A reakcióelegyet a 28. példában megadott eljárás szerint feldolgozzuk és a nyers terméket preparatív 40 rétegkromatográfiával tisztítjuk. Kitermelés: 0,038 g. Az eljárással 7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk. Olvadáspont: 118-120 C°. 23. példa 0,1 g nyers 7j3-(D-aTterc-butil-oxi-karbonil-amino-50 -a-fenil-acetü-amino)-cefam-3-on-4i;-karbonsav-difenil-metil-észter (melyet például a 4. példában megadott eljárás szerint kapunk) és 5 ml metilén-klorid oldatához 0,045 ml diizopropil-etil-amint és 0,03 ml trifluor-metán-szulfonsav-metil-észtert adunk és 55 30 percig nitrogénatmoszférában és szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a 28. példában megadott eljárás szerint feldolgozzuk és preparatív rétegkromatográfiával tisztítjuk. Az eljárással 7j3-(D-a -t e rc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-60 -3-metoxi-3-cefem4-karbonsav-difenil-metil-észtert kapunk. Olvadáspont: 118-120 C°. Kitermelés: 0,028 g. Trifluor-metánszulfonsav-metil-észter, mint metilezőszer helyett fluor-szulfonsav-metil-észtert is al-65 kalmazhatunk. 28
