169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására
57 169032 58 24. példa 0,100 g 7/3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-feníl-acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter és 0,5 ml metilén-klorid oldatához 5 0,09 ml anizolt és 0,100 ml trifluor-ecetsavat adunk, 10 percig 0C°-on keverjük, majd 20 ml 1 :1 arányú dietil-éter és pentán eleggyel hígítjuk. A finom csapadékot szűrjük, dietil-éter és pentán eleggyel mossuk, majd csökkentett nyomáson be- 10 pároljuk. A 7/}-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-arnino-a-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat színtelen por formájában kapjuk. Kitermelés: 0,059 g. Vékonyréteg-kromatogram (szilikagél, azonosítás 15 jódgőzzel): Rf~0,64 (rendszer: n-butanol/ ecetsav, víz 67 : 10 :23), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): 20 Xmax = 264 m/x(e = 4100), infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 3,00 ß, 5,64 JU, 5,92 ß, 6,25 ß és 6,72 ß. 25 A 7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-aminoo;-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-4-nitro-benzil-észtert hidrogénnel, palládium-csontszén katalizátor jelenlétében, vagy a 7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-3-ce- 3° f e m 4-karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észtert cinkkel, 90%-os vizes ecetsavban kezelve a 7/3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapjuk, mely az előbbi termékkel azonos. 35 25. példa 0,257 g D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-(2-tie- 40 nil)-ecetsav és 25 ml metilén-klorid 0 C°-ra hűtött oldatához 0,097 ml N-metil-morfolint és 0,129 ml klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk, majd 30 percig nitrogénatmoszférában keverjük, ezután -10C°-ra hűtjük és egymás után 0,300 g 7/J-ami- 45 no-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenü-metil-észterrel és 0,085 ml N-metil-morfolinrial reagáltatjuk. A reakcióelegyet 30 percig — 10GOj on és 30 percig 0 C°-on keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá és 40%-ós vizes dikálium-hidrogén-foszfát oldat hoz- 50 záadásával a pH értékét 7,9-re beállítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves oldatokat telített, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepá- 55 roljuk. Az olajos maradékot prepératív rétegkromatográfiával (szilikagél, rendszer: dietiléter, azonosítás ultraibolya fénnyel X = 254 m/x) tisztítjuk. Ilyen módon a vékonyréteg-kromatográfiailag "egységes terméket, az amorf 7|3-[D-o;-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-(2-tienil)-acetil-amino]-3-metoxi-3--cefem-4-kaibonsav-difenil-metil-észtert kapjuk. Kitermelés: 0,297 g. Vékonyréteg-kromatogram (szilikagél, azonosítás ultraibolya fénnyel, 60 65 X = 254 m/x): Rf ~ 0,34 (rendszer: dietil-éter), [a]fc° = +26° ± 1° (c = 0,86, kloroformban), ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 240m/x (e= 12500) és 280 mju (e = 6000), infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 2,94 ß, 5,62//, 5,85 /x, 6,26 ß és 6,72 ß. 26. példa 0,200 g 7j3-[D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-(2-tienil)-acetil-amino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter, 0,5 ml anizol és 10 ml előre lehűtött trifluor-ecetsav elegyét 15 percig 0C°-on keverjük, majd 50 ml hideg toluolt adunk hozzá és csökkentett nyomáson bepáröljuk. A maradékot dietil-éterrel elkeverjük, a porszerű csapadékot szűrjük és szárítjuk. Az így kapott 7/?-[D-a-amino-a-(2--tienil)-acetU-amino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav trifluor-ecetsavas sóját mintegy 6 ml vízben oldjuk, az oldatot 2 n sósav hozzáadásával 1,5 pH-ra beállítjuk és a vizes oldatot 20 ml etil-acetáttal mossuk, majd 20%-os trietil-amin metanolos oldatának becsepegtetésével a pH-értéket 5,0-ra beállítjuk. Ezután 20 ml acetonnal hígítjuk és az elegyet 16 óra hosszat 0 C°-on állni hagyjuk. A finom, színtelen és mikrokristályos port szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Dyen módon a 7/3-[D-a-amino-a-(2-tienil)-acetil-amino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat mint belső sót kapjuk. Olvadáspont: 140 C° (bomlik), kitermelés: 0,04 g. Vékonyréteg-kromatogram (szilikagél, azonosítás jódgőzzel): Rf ~ 0,22 (rendszer: n-butanol, ' ecetsav, víz 67 : 10 : 23) és Rf ~0,53 (rendszer: izopropanol, hangyasav, víz 77:4:19), ultraibolya abszorpciós spektrum: Xmax = 235 mju (e = 11400), ^ván = 272 m/x (e = 6100) 0,1 n sósavban és \nax = 238 m/x (e = 11800) és Xván = 267 m/x (e = 6500) 0,1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldatban. 27. példa 0,251 g nyers 7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-cefam-3-on-4£-karbonsav-difenil-metil-észter és 12,5 ml metilén-klorid elegyéhez 0 C°-on 0,044 ml diizopropil-etil-amint és 0,038 ml klór-hangyasav-metil-észtert adunk, majd nitrogénatmoszférában 30 percig 0 C°-on és 1 1/2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatografáljuk, majd a 7/?-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-karbonil-oxi-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-29
