169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására

169032 _B 37 38 vegyületek savaddíciós sói a szokásos módon, például valamely savval vagy anioncserélő reagennsel való kezeléssel állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek belső sói, melyek egy sóképző aminocsoportot és egy szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, például a sók, mint savaddíciós sók, például gyenge bázisokkal, izoelektromos pontra történő semlegesítéssel, vagy folyékony ioncserélőkkel való kezeléssel készülnek. A sók szokásos módon szabad vegyületekké alakíthatók át, a fém- és ammóniumsók például megfelelő savas kezeléssel, és a savaddíciós sók például megfelelő bázikus szerrel való kezeléssel. A kapott izomerek keveréke önmagában ismert módon, egyes izomerekké választhatók szét, diasztereomer izomerek keveréke például frakcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiával (oszlop- vagy vékonyréteg-kromatográfiával), vagy más megfelelő elválasztási eljárással. A kapott racemátok a szokásos módon, adott esetben megfelelő sóképzőcsoport bevitelével, például, optikailag aktív sóképző szerrel történő diasztereoizomer sók keverékeinek képzésével, a keverék diasztereoizomer sókká való szétválasztásával és az elválasztott sók szabad vegyületté való átalakításával, vagy optikailag aktív oldószerből történő frakcionált kristályosítással, antipódokká választhatók szét. A találmány szerinti eljárás magába foglalja az olyan kiviteli formákat is, mely szerint mint közbenső termékként kapott vegyületeket mint kiindulási anyagot alkalmazzuk és a további eljárási szakaszokat ezzel a vegyülettel folytatjuk le, továbbá a kiindulási anyagot származékának formájában is alkalmazhatjuk, vagy a reakció alatt képezhetjük. Előnyös olyan kiindulási anyagot alkalmazni, és a reakció körülményeit úgy mgválasztani, hogy a kiindulási anyagként különösen előnyösnek jelzett vegyületeket kapjuk. A találmány szerint alkalmazott II általános képletű kiindulási anyagot például oly módon állítjuk elő, hogy valamely XI általános képletű cefem-vegyületben, mely képletben R2

jelentése előnyösen hidroxilcsoport, de R^ csoport is lehet, az acetil-oxi-metil-csoportot, például gyengén bázikus közegben végzett hidrolízissel, mint vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9-10 pH-n, vagy valamely megfelelő eszterázzal, mint Rhizobium trifolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum vagy Bacillus subtilis megfelelő enzimjével kezelve, hidroxi-metil-csoporttá alakítjuk, a C—(=0)— R2 általános képletű szabad karboxilcsoportot megfelelő módon funkcionálisan átalakítjuk, például diazovegyülettel, mint difenil-diazo-metánnal, kezelve észterezzük, és a hidroxi-metil-csoportot például valamely halogénezőszerrel, mint klórozószerrel, például tionil-kloriddal yagy jódozószerrel, mint N-metil-N,N'-diciklohexil-karbodiimidium-jodiddal reagáltatva halogén-métil-, például klór-metil- illetve jód-metil-csoporttá alakítjuk. A klór-metil-csoportot vagy közvetlenül, például valamely megfelelő króm(II)-vegyülettel, mint valamely szervetlen vagy szerves sójával, például króm(II)-kloriddal vagy króm(II)-acetáttal, valamely megfelelő oldószerben, mint dimetil-szulfoxidban reagáltatva, vagy közvetve jód-metil-csoporton keresztül (mely például a klór-metil-vegyület valamely fém-jodiddal, mint nátrium-jodiddal megfelelő oldószerben, mint acetonban való 5 reakciójával képződhet), valamely jód-metil-vegyületet megfelelő redukálószerrel, mint cinkkel, ecetsav jelenlétében reagáltatva, metiléncsoporttá alakítjuk. 10 Valamely XII általános képletű vegyületben a metilén-csoportot, mely a XI általános képletű vegyületből, például elektrokémiai redukcióval, vagy króm(II)-sóval, vagy alumíniumamalgámmal is előállítható, oxidatív úton lebontjuk. 15 A cefem-gyűrűtag 3-helyzetű oxocsoportjának kialakítását a XII általános képletű vegyület meti- l léncsoportjának oxidatív lehasításával, előnyösen ózonid-vegyület kialakításával, ózonnal végzett reakcióval folytatjuk le. Az ózont szokásos módon 20 valamely oldószer jelenlétében, mint alkoholok, például valamely rövidszénláncú alkanol, mint metanol vagy etanol, valamely keton, például rövidszénláncú alkanon, mint aceton, valamely adott esetben halogénezett alifás, cikloalifás, vagy aromás 25 szénhidrogén, például halogén-(rövidszénláncú)-alkán, mint metilén-klorid vagy szén-tetraklorid, vagy oldószerkeverékek, beleértve a vizes keverékeket, jelenlétében, valamint hűtéssel vagy enyhe melegítéssel, például -90 C° és +40 C° közötti hőmér-30 sékleten alkalmazzuk. A közbenső termékként képződött ozonid reduktív elbontásához katalitikusan aktivált hidrogént, például hidrogént nehézfém-katalizátor, mint nikkel- továbbá palládium-katalizátor jelenlétében, 35 előnyösen valamely hordozóanyagon, mint kalcium-karbonáton vagy szénen, vagy kémiai redukálószert, mint redukáló nehézfémeket, beleértve a fémötvözeteket vagy amalgámokat, például cinket, hidrogént leadó vegyület, mint valamely sav, pél-40 dául ecetsav, vagy valamely alkohol, például rövidszénláncú alkanol jelenlétében, redukáló szervetlen sót, mint alkálifém-jodidot, például nátrium-jodidot, hidrogént leadó vegyület, mint valamely sav, például ecetsav jelenlétében, vagy redukáló szerves 45 vegyületeket, mint hangyasavat, valamely redukáló szulfidvegyületet, mint di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfidot, például dimetil-szulfidot, valamely redukáló szerves foszforvegyületet, mint valamely foszfint, mely adott esetben, szubsztituensként helyettesített alifás vagy aromás szénhidrogéncsoportot tartalmazhat, mint tri-(rövidszénláncú)-alkil-foszfint, például tri-n-butil-foszfint vagy triaril-foszfint, például trifenil-foszfint, továbbá foszfitot, mely adott esetben szubsztituensként helyettesített alifás szénhidrogén-55 csoportot tartalmaz, mint tri-(rövidszénláncú)-alkil-foszfitot, szokásos módon megfelelő alkoholaddukt-vegyület formájában, mint trimetil-foszfitot, vagy foszforossav-triamidot, mely adott esetben szubsztitúált alifás szénhidrogéncsoportot, mint szubsztituenst tartalmaz, mint hexa-(rövidszénláncú)-alkil-foszforossav-triamidot, például hexametil-foszforossav-triamidot, ez utóbbit előnyösen metanoladdukt formájában, vagy tetracián-etilént alkalmazhatunk. A szokásos módon nem elkülönített ozonid bontását rendszerint az előállításához alkal-19