169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására
169032 AK 39 40 mázott körülmények közt, vagyis valamely megfelelő oldószer vagy oldószerkeverék jelenlétében, valamint hűtéssel vagy enyhe melegítéssel folytatjuk le. Az oxidációs reakció lefolytatásától függően valamely II általános képletű vegyületet, vagy megfelelő 1-oxidját, vagy mindkét vegyület keverékét kapjuk. Egy ilyen keveréket II általános képletű vegyületté és a megfelelő 1-oxidjává szétválaszthatunk, vagy mint olyat alkalmazhatunk. Valamely II általános képletű vegyület és megfelelő 1-oxidjának keverékét a szokásos módon, például frakcionált kristályosítással, vagy kromatográfíával (például oszlop-, vékonyréteg-kromatográfiával), egyes komponensekké választhatunk szét. A II általános képletű kiindulási vegyület I általános képletű enolszármazékká történő találmány szerinti átalakításában az előállított kiindulási II általános képletű vegyületet nem szükséges elkülöníteni, hanem előnyösen a XII általános képletű vegyületből előállított II általános képletű vegyület nyers reakcióelegyét közvetlenül I általános képletű vegyületté alakítjuk. A találmány szerinti farmakológiailag felhasználható vegyületek például gyógyászati készítmények előállítására alkalmazhatók, melyek az aktív anyag hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt, vagy keverékében tartalmazzák, melyek enterális vagy előnyösen parenterális adagolásra alkalmasak. így . alkalmazhatók a tabletták vagy zselatinkapszulák, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel együtt tartalmazzák, mint amilyenek például a laktóz, dextróz, szacharóz, mannit, szorbit, cellulóz és/vagy glicin, és csúsztatószerek, például kovaföld, talkum, sztearinsav vagy ezek sói, mint magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy poli(etilén-glikol). A tabletták hasonlóan kötőanyagot, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőt, mint kukorica-, búza-, rizs- vagy marantakeményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, és amennyiben szükséges, szétesést elősegítő anyagot, például keményítőt, agárt, alginsavat, vagy valamely sóját, mint nátrium-alginátot és/vagy habzókeveréket, vagy adszorbenst, színezéket, ízesítő és édesítő anyagot tartalmaznak. Az új, farmakológiailag hatásos vegyületek továbbá injektálható, például intravénásán adagolható készítmények formájában, vagy mint infúziós oldatok alkalmazhatók. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, melyeket például liofilizált készítményekből, a hatóanyagot önmagában vagy hordozóanyagokkal, például mannittal együtt tartalmazó készítményekből, a felhasználás előtt készítünk el. A gyógyászati készítmények sterilizáltak lehetnek, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldást elősegítő szereket, az ozmotikus nyomás szabályozására sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. Az ismertetett gyógyászati készítmények, amennyiben szükséges, további farmakológiailag értékes anyagokat is tartalmazhatnak, melyek az önmagában* ismert módon, például szokásos keverő, drazsírozó, oldási vagy liofilizálási eljárással állíthatók elő, és az aktív anyagot 100%-ig tartalmazó liofilizátumból 0,1-100%, különösen 1-50%-ig tartalmaznak. 5 Az ismertetett leírással összhangban „rövidszénláncú" kifejezéssel jelölt szerves csoportok, melyek kifejezetten nem meghatározottak, 1-7, előnyösen 1-4 szénatomot, az acilcsoportok 1-20, előnyösen 1-12, és elsősorban 1-7 szénatomot tartalmaznak. 10 A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. 1. példa 15 1,0 g • 3-metilén-7/3-fenil-acetil-amino-cefam4-a-karbonsav-difenil-metil-észter és 250 ml metilén-klorid oldatát -70 C°-on, 8 1/2 percig oxigén-ózon gázzal (0,265 mmól ózon/perc) kezeljük, és a reakcióelegyhez 1 ml dimetil-szulfidot adunk. A reak-20 cióelegyet 30 percig -70 C°-on és 1 1/2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot, mely a 7(3-fenil-acetil-amino-cefam-3-on-4|-karbonsav-difenil-metil-észter és a 7j3-fenil-acetil-amino-cefam-3-on-25 -4£-karbonsav-difenil-metil-észter-l-oxid keverékét tartalmazza, 50 ml metanolban felvesszük és 0C°-on, feleslegben alkalmazott diazo-metán dietil-éteres oldatával reagáltatjuk. A reakcióelegyét 15 percig 0C°-on keverjük, majd csökkentett nyo-30 máson bepároljuk, és a maradékot 50 g szihkagélen kromatografáljuk. Az oszlopot toluol és etil-acetát 4 : 1 eleggyel eluálva: 3 - m e toxi-7/3-fenil-acetil-amino-2-cefem4a-karbon-35 sav-difenil-metil-észtert. Rf = 0,57 (rendszer: toluol és etil-acetát 1:1), olvadáspont: 174—177 C°, rnetilén-klorid és pentán elegyből átkristályosítva, ultraibolya abszorpciós spektrum: 40 X max =258mM (e = 4000), (95%-os vizes etanolban) infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 2,96 ;u, 5,63 ß, 5,74 fi, 5,92//, 45 6,15 M és 6,66 jU, kitermelés: 0,12 g, ezután 3-metoxi-70-fenil-acetil-amino-3-cefem-4-karbon-' sav-difenil-metil-észtert, Rf = ~ 0,37 (rendszer: toluol és etil-acetát 1:1), 50 ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 258m/u (e = 6340), Xmax = 264 mju (e = 6350) és Xván = 281 m/u £ = 5600), 55 infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 2,94/x, 3,02 ju, 5,62 ß, 5,83 ju, 5,93 ß, 6,26 ÍÍ és 6,70 M, kitermelés: 0,54 g. és etil-acetáttal 60 3-metoxi-7j3-fenil-acetil-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil- észter-1 -oxidot kapunk, Rf = 0,31 (rendszer: etil-acetát), olvadáspont: 152-155 C°, aceton és dietil-éter elegyből átkristályosítva, 20
