169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására

33 169032 34 R^ és Rí jelentése a nitrogénatommal együtt, 4-helyzetben előnyösen szubsztituált, 2-helyzetben adott esetben szubsztituált 5-oxo-1,3-diaza-ciklopentíl-csoport. 5 Valamely I általános képletű vegyület 7-helyzetű szabad aminocsoportja valamely triaril-metil-csoport bevezetésével, például valamely triaril-metanol reakcióképes észterével, mint tritil-kloriddal, előnyösen bázikus szer, mint piridin jelenlétében reagáltatva, 10 is megvédhető. Valamely aminocsoport szilil- és sztannilcsoport bevezetésével is megvédhető. Ilyen csoportok bevitele az önmagában ismert módon, például valamely megfelelő szililezőszer, mint dihalogén-di-(rö- 15 vidszénláncú)-alkil-szilán, rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkil-dihalogén-szilán vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-halogenid, például diklór-dimetil-szilán, metoxi-metil-diklór-szilán, trimetil-szilil-klorid, vagy dimetil-terc-butil-szilil-klorid reakciója- 20 val, az ilyen szilil-halogenid vegyületeket előnyösen bázis, például piridin jelenlétében alkalmazva, adott esetben N-mono-(rövidszénláncú)-alkilezett, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkilezett, N-tri-(rövidszénláncú)-alkil-szililezett vagy N-(rövidszénláncú)-alkil-N-tri- 25 -(rövidszénláncú)-alkil-szililezett N-[tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil]-amin (lásd az 1 073 530 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírást), vagy valamely szililezett karbonsav-amid, mint valamely bisz-tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-acetamid, például bisz- 30 -trimetil-szilil-acetamid vagy trifluor-szilil-acetamid reakciójával, továbbá megfelelő sztannilezőszer, mint valamely bisz-[tri-(rövidszénláncú)-alkil-ón]-oxid, például bisz-(tri-n-butil-ón)-oxid, valamely tri-(rövidszénláncú)-alkil-ón-hidroxid, például trietil-ón- 35 -hidroxid, valamely tri-(rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkoxi-ón-, tetra-(rövidszénláncú)-alkoxi-ón- vagy tetra-(rövidszénláncú)-alkil-ón-vegyület, valamint tri-(rövidszénláncú)-alkil-ón-halogenid, például tri-n-butil-ón-klorid (lásd például a 67/11107 40 számú, közrebocsátott holland szabadalmi leírást), reakciójával történik. A találmány szerint előállított. valamely I általános képletű vegyületben a -C(=0)-R2 általános képletű szabad karboxilcsoport az önmagában is- 45 mert módon, védett karboxilcsoporttá alakítható. Ilyen módon észterek állíthatók elő, például valamely megfelelő diazovegyület, mint diazo-(rövidszénláncú)-alkán", például diazo-metán vagy diazo-bután, vagy valamely fenil-diazo-(rövidszénláncú)- 50 -alkán, például difenil-diazo-metán reakciójával, amennyiben szükséges, valamely Lewis-sav, például bór-trifluorid jelenlétében, vagy valamely észterezésre alkalmas alkohol reakciójával, valamely észterezőszer, mint karbodiimid, például diciklohexil- 55 -karbodiimid„ valamint karbonil-diimidazol jelenlétében, továbbá valamely N,N'-diszubsztituált O-illetve S-szubsztituált izokarbamid, vagy izotiokarbamid reakciójával, melyben az 0- és S-szubsztituens például rövidszénláncú alkilcsoport, külö- 60 nősen terc-butil-csoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkilvagy cikloalkilcsoport, és N- illetve N'-szubsztituált, például rövidszénláncú alkil-, különösen izopropil-, cikloalkil- vagy fenilcsoport, vagy bármely más ismert és alkalmas észterezési eljárásssal, mint a sav ß

5 sójának és valamely erős ásványi sav, valamint erős szerves szulfonsav valamely alkohollal képezett reakcióképes észterének reakciójával. Továbbá a savhalogenidek, mint a savkloridok (előállíthatók például oxalil-klorid reakciójával), aktivált észterek (például N-hidroxi-nitrogén-vegyületekkel, mint N-hidroxi-szukcinimiddel képződnek) vagy kevert anhidridek (előállíthatók például halogén-hangyasav-(rövidszénláncú)-alkil-észterekkel, mint klór-hangyasav-etil- vagy klór-hangyasav-izobutil-észterrel, vagy halogén-ecetsav-halogenidekkel, mint triklór-ecetsav-kloriddal) alkohollal reagáltatva, adott, esetben valamely bázis, mint piridin jelenlétében, észterezett karboxilcsoporttá alakíthatók. Az előállított vegyületek -C(=0)-R2

általános képletű észterezett karboxilcsoportja más észterezett karboxilcsoporttá alakítható át, például a 2-klór-etoxi-karbonil- vagy 2-bróm-etoxi-karbonil-csoport jódsóval, mint nátrium-jodiddal reagáltatva, megfelelő oldószer, mint aceton jelenlétében, 2-jód-etoxi-karbonil-csoporttá alakítható. Kevert anhidridek előállítására az I általános képletű vegyületek -C(=0)-R2 általános képletű szabad karboxilcsoportjait, előnyösen azok sóit, különösen alkálifém sóit, például nátrium, vagy ammónium, például trietil-ammónium sóit, valamely sav reakcióképes származékával, mint halogeniddel, például kloriddal, például valamely halogén-hangyasav-(rövidszénláncú)-alkil-észterrel vagy valamely rövidszénláncú alkan^karbonsav-kloriddal, reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület —C(=0)—R2

általános képletű szabad karboxilcsoportja adott esetben szubsztituált karbamoilvagy hidrazino-karbonil-csoporttá alakítható, melynél előnyösen a reakcióképes funkcionálisan átalakított származékot, mint az előhbiekben megadott savhalogenidet, általános észtert, mint az előbbiekben említett aktivált észtert, vagy a megfelelő sav kevert anhidridjét ammóniával, vagy aminnal, beleértve a hidroxil-amint, vagy hidrazinokat, reagáltat: juk. Valamely, szerves szilil- vagy sztannilcsoporttal védett karboxilcsoport az önmagában ismert módon képződik, például valamely I általános képletű vegyület, melyben R2 hidroxilcsoport, vagy sójának, mint alkálifém, például nátrium sójának megfelelő szililező vagy sztannilező szerrel, mint az előbbiekben megadott szililező vagy sztannilező szerrel végzett reakciójával, lásd . például az 1 073 530 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírást, illetve a 67/17107 számú holland közrebocsátott szabadalmi leírást. Az R^, Rí és/vagy R2

csoportok átalakított funkcionális szubsztituensei, mint a helyettesített aminocsoportok, acilezett hidroxilcsoportok, észterezett karboxilcsoportok vagy O.O'-diszubsztituált föszfoncsoportok, önmagában ismert módon, például az előbbiékben megadott módon, felszabadíthatók, vagy az R^, Rí és/vagy R2

csoportok funkcionális szubsztituensei, mint a szabad amino-, hidroxil-, karboxil- vagy föszfoncsoportok, önmagában ismert eljárással,' például acilezéssel, illetve észterezéssel, illetve szubsztitúcióval, funkcionálisan átalakíthatók. így például egy aminocsoport kén-trioxiddal reagáltatva, előnyösen szerves bázis, 17