169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására
31 savak anhidridjei, mint az adott esetben, például halogénatommal, mint fluor- vagy klóratommal szubsztituált rövidszénláncú alkán-karbonsavak, például a pivalinsav vagy triklór-ecetsav anhidridje, vagy a félészterek, különösen a szénsav rövidszén- 5 láncú alkil-fél-észterei, mint a szénsav etil- vagy izobutil-fél-észterének anhidridjei, vagy a szerves, különösen az alifás vagy aromás szulfonsavak, például a p-toluol-szulfonsav anhidridje. Acilező szerként továbbá belső anhidridek, mint 10 a ketén, például diketén, izocianátok (vagyis a karbaminsav-vegyületek belső anhidridjei), vagy a karboxi-szubsztituált hidroxi- vagy amino-csoportot tartalmazó karbonsav-vegyületek belső anhidridjei, mint a mandulasav-O-karboxanhidrid, vagy az 15 1-N-karboxi-amino-ciklohexán-karbonsav anhidridje, alkalmazhatók. < A szabad aminocsoporttal reakcióba lépő további megfelelő savszármazékok az aktivált észterek, melyek rendszerint védett, adott esetben funk- 20 cionális csoportokkal rendelkeznek, mint a vinilóg alkoholok észterei (vagyis az enolok) mint a vinilóg rövidszénláncú alkanolok, vagy az aril-észter, mint az előnyösen például nitrocsoporttal vagy halogénatommal, mint klóratommal szubsztituált 25 fenil-észterek, például a pentaklór-fenil-, 4-nitro-fenil- vagy 2,4-dinitro-fenil-észter, heteroaromás észterek, mint a benztriazol-észter, vagy diacil-imino-észter, mint a szukcinil-imino- vagy ftalil-imino-észter. További acilező származékok például a szubszti- 30 tuált formimino-származékok, mint a savak szubsztituált N,N-dimetil-klór-formimino-származékai, vagy N-szubsztituált N,N-diacil-aminok, mint az N,N-diacilezett anilinek. Valamely savszármazékkal, mint anhidriddel és 35 különösen valamely savhalogeniddel az acilezés, valamely savmegkötőszer jelenlétében, például egy szerves bázis, mint valamely szerves amin, például egy tercier amin, mint tri-(rövidszénláncú)-alkil-amin, például trietil-amin, N,N-di-(rövidszénláncú)- 40 -alkil-anilin, például N,N-dirnetil-anilin, vagy valamely piridin-típusú bázis, például piridin,.1 valamely szervetlen bázis, például valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid-, -karbonát, vagy -hidrogén-karbonát, például nátrium-, kálium- vagy kalcium- 45 -hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy valamely oxirán, például valamely rövidszénláncú 1,2-alkilén-oxid, mint etilén-oxid vagy propilén-oxid, jelenlétében folytatható le. Az előbbi acilezés valamely vizes, vagy elő- 50 -nyösen nem vizes oldószerben vagy oldószerkeverékben, például valamely karbonsav-amidban, mint N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-amidban, például dimetil-formamidban, valamely halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, szén-tetraklo- 55 ridban vagy klórbenzolban, valamely ketonban, például acetonban, valamely észterben, például etil-acetátban, vagy valamely nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezek keverékeiben és amennyiben szükséges, alacsonyabb vagy magasabb hőmérsék- 60 léten; és/vagy inert gáz-, például nitrogénatmoszférában folytatható le. Az előbbi N-acilezési reakcióban olyan I általános képletű vegyületből indulunk ki, melyben R2 jelentése az előbbi, melynél a vegyület 65 32 -C(=0)-R2 képletű karboxilcsoportja, melyben R2 hidroxilcsoport, só formában, például ammóniumsó, mint trietü-amin-só formában van, vagy a vegyület valamely megfelelő szerves foszfor-halogenid-vegyület, mint valamely rövidszénláncú alkilvagy rövidszénláncú alkoxi-foszfor-dihalogenid, mint metil-foszfor-diklorid, etil-foszfor-dibromid vagy metoxi-foszfor-diklorid reakciójával, védett karboxilcsoport formában alkalmazzuk, a kapott acilezett termékben a védett karboxilcsoport ismert módon, például az előbbiekben megadott módon, beleértve a hidrolízist vagy az alkoholízist is, felszabadítható. Egy acücsoport oly módon is bevezethető, hogy valamely 7-helyzetű szabad aminocsoporttal rendelkező vegyületet aminocsoportjára, például valamely aldehiddel, mint alifás, aromás vagy aralifás aldehiddel reagáltatva, ilidéncsoportot szubsztituálunk, és az így kapott vegyületet, például az előbbiekben megadott módon, acilezzük és az acilezett terméket, előnyösen semleges vagy gyengén savas közegben, hidrolizáljuk. Valamely acücsoport emellett fokozatosan is bevezethető, így például valamely 7-helyzetben szabad aminocsoporttal rendelkező vegyületre valamely halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-, például bróm-acetil-csoportot, vagy például valamely szénsav-dihalogeniddel, mint foszgénnel, egy halogén-karbonil-, például klór-karbonil-csoportot, helyettesítünk, és az így kapott N-[halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil]- illetve N-(halogén-karbonil)-amino-vegyületet megfelelő cserebomlást végző reagenssel, mint bázikus vegyületekkel, például tetrazollal, tiovegyületekkel, például 2-merkapto-l-metil-imidazöllal, vagy fémsókkal, például nátrium-aziddal, illetve alkoholokkal, mint rövidszénláncú alkanolokkal, például terc-butanollal reagáltatjuk, mely módon szubsztituált N-(rövidszénláncú)-alkanoü- illetve N-hidroxi-karbonil-amino-vegyületeket kapunk. Mindkét reakciókomponensben a szabad funkcionális csoportok az acilezési reakcióra átmenetileg, önmagában ismert módon megvédhetők, és az acilezés után ismert módon, például az előbbiekben megadott módon, felszabadíthatók. Az acilezés valamely, már meglevő acücsoport más acilcsoporttal, előnyösen sztérikusan gátolt acücsoporttal, például az előzőekben leírt eljárás szerint, történő kicserélésével is lefolytatható, melyben az imid-halogenid-vegyületet állítjuk elő, majd ezt valamely sav sójával reagáltatjuk, az így kapott termékben levő acilcsoportot, szokásos módon a sztérikusan kevésbé gátolt acilcsoportot, hidrolízissel lehasítjuk. Továbbá, valamely I általános képletű vegyület, melyben R^ jelentése előnyösen a-helyzetben szubsztituált glicücsoport, mint fenü-glicil-csoport, és Rí jelentése hidrogénatom, valamely aldehiddel, például formaldehiddel, vagy valamely ketonnal, mint rövidszénláncú alkanonnal, például acetonnal reagáltatható, így olyan I általános képletű vegyületek állíthatók elő, melyekben 16
