169031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam-3-karbonsav és cefem-4-karbonsav származékok előállítására
169031 10 dául fémvegyületekkel, például alkalmas karbonsavak alkálifémsóival, például az a-etfl-kaprortsav nátriumsójával, vagy amméaiával, vagy egy megfelelő szerves aminnal reagáltatva állíthatjuk elő. A sók a szokásos módon a szabad vegyületekké 5 -például a fém- és ammóniumsók alkalmas savakkal vagy ioncserélőkkel kezelve - alakíthatók át. A kapott izomerelegyek az önmagukban ismert módon az egyes izomerekre választhatók szét. Alkalmas elválasztási eljárás például a frakcionált kris- 10 tályosítás, abszorpciós kromatográfia (oszlop- vagy vékonyrétegkromatógráfia), vagy más megfelelő elválasztási eljárás. A kapott racemátokból a szokásos módon, így például optikailag aktív sóképző szerékkel a diasztereomerek sóinak keverékét ké- 15 pezzük, a keveréket elválasztjuk az egyes diasztereomer sókra, majd az elválasztott sókat a szabad vegyületekké alakítjuk, vagy optikailag aktív oldószerekből történő frakcionált kristályosítással az egyes antipódokat választhatjuk szét. 20 A találmány oltalmi körébe tartoznak azok az előállítási eljárások is, melyek során egy közbenső termékként képződött vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként és a hátralevő eljárási lépéseket 25 hajtjuk végre, továbbá, ha valamely kiindulási anyagot származéka alakjában alkalmazunk vagy a reakció során képzünk. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk és olyan reakciókörülményeket választunk, 30 melyek során a bevezetőben különösen előnyösnek feltüntetett vegyületekhez jutunk. A II általános képletű kiindulási anyagokat az önmagukban ismert módon, vagy a már említett eljárások szerint állíthatjuk elő. 35 A III vagy IV általános képletű. acilcsoportok bevitelére alkalmas acilezőszerek ugyancsak ismertek, vagy az önmagukban ismert módon előállíthatók. Ezeket az acilezoszereket általában nem 40 elkülönített formában használjuk fel, hanem oldatok vagy szuszpenziók alakjában, amelyekben előállításuk során nyertük őket. A III általános képletű acilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszer például egy megfelelő savszár- 45 mazék, például egy C1-S02 -NH-CO-R általános képletű savklorid, mely képletben R a fent megadott jelentésű, mely savkloridot az alábbi képletsor szerint egyszerűen egy R-H vagy R-COOH általános képletű vegyületet klórszulfonilizocianáttat 50 reagáltatva állíthatunk elő: R-H + OCN-S02 Cl = * = R-CO-NH-S02 -Cl vagy R-COOH+ OCN-S02 Cl = 55 = R-CO-NH-S02 -Cl + C0 2 Oldószerként például acetonitrilt, étert, szénhidrogéneket, például benzolt, halogénezett, főként klórozott szénhidrogéneket, például széntetraklori- 60 dot, kloroformot, metilénkloridot és ezen oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. Adott esetben a reagensek is szolgálhatnak oldószerül. A reakciókat előnyösen katalizátor, például egy tercier amin, például trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. A 65 reakciókat végezhetjük például szobahőmérsékleten, de csökkentett vagy emelt hőmérsékleten is, például - 20 C° és 100 C° közötti hőfokon. A IV általános képletű acilcsoporttal történő acilezésre alkalmas származék például egy V általános képletű aktivált észter, mely képletben Ph nitrocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport, és R, és R2 a fent megadott jelentésű, és amely aktivált észtert úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű észtert reagáltatunk egy R-CO-szulfamilkloriddal. Az új vegyületek gyógyászati készítmények alakjában gyógyszerül szolgálhatnak. A gyógyászati készítmények az aktív anyag hatásos mennyiségét szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyászatílag alkalmazható hodrozóanyagokkal együtt tartalmazzák, amelyek enterális, előnyösen parenterális adagolásra alkalmasak. így készíthetünk tablettákat vagy zselatinkapszulákat, melyek a hatóanyagot a hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szaharózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és sikosítóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal, vagy ennek sóival, például magnézium- vagy kalciumsztearáttal és/vagy polietíléngljkollal együtt tartalmazza, a tabletták ezenkívül tartalmaznak kötőanyagokat, például magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőket, például kukorica-, búza-, rizsvagy nyílgyökérkeményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, például keményítőket, agart, alginsavat, vagy ennek sóját, például nátriumalginátot, és/vagy adszorpciós szert, színezőanyagokat, ízanyagokat és édesítőszert. A találmány szerinti gyógyászatílag hatásos vegyületeket előnyösen injekció alakban, például intravénás adagolásra alkalmas preparátumok vagy infúziós oldatok alakjában alkalmazzuk. Ilyen oldatok előnyösen az izotóniás vizes oldatok, vagy szuszpenziók, melyeket a liofilizált preparátumokból - melyek a hatóanyagot egyedül, vagy egy hordozóanyaggal, például mamuttal együtt tartalmazzák— a felhasználás előtt állíthatók elő. A gyógyászati készítmények sterilizáltak és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló, nedvesítő- és/vagy emulgeálószert, oldódást elősegítő anyagot, az ozmózis nyomás fenntartásához szükséges sókat és/vagy puffer anyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket -melyek kívánt esetben további gyógyászatílag értékes anyagokat tartalmazhatnak — az önmagukban ismert módon, például a szokásos, keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő, és körülbelül 0,1-100%-ban főként körülbelül 1-50%-ben, a liofilizátumok 100%-os mennyiségben tartalmazzák az aktív anyagokat. A leírásban rövidszénláncú csoportokként jelölt szerves csoportok legfeljebb 6, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot, az acilcsoportok legfeljebb 20, előnyösen legfeljebb 12 szénatomot tartalmaznak. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak, a hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg.
