169031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam-3-karbonsav és cefem-4-karbonsav származékok előállítására
11 169031 12 A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok során a következő rendszereket alkalmazzuk: Rendszer összetétel: száma: 52 n-butanol-j égecet-víz (75 :7,5 : 21) 96 szek-butanol-jége cet-víz (67 : 10 : 23) 100 etilacetát-piridin-jégecet-víz (62:21:6:11) 110 etilacetát-n-butanol-piridin-jégecet-víz (42 : 21 : 21 : 6 :10) 200 n-butanol-széntetraklorid-metanol•hangyasav-víz (30 :40 : 20 : 5 : 5) 1. példa Metilénkloridos piridil(2)-karbonilszulfamilklorid oldatot - melyet úgy alítunk elő, hogy 2,45 g nikotinsav 50 ml acetonitriles oldatához 3 csepp trietilamint és 3,45 ml klórszulfonilizocianát 5 ml acetonitriles oldatát adjuk — egy órán át melegítünk 80°-on, ezután szárazra pároljuk, a maradékot 25 ml metilénkloridban oldjuk, majd ezt az oldatot nitrogénatmoszférában — 70° -on keverés közben (N-trimetil-szililezett) 6-(D-a-fenilglicilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-trimetilszililészter oldathoz — melyet az alábbiakban ismertetett módon 6,1 g 6-(D-a-fenilglicilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavból nyerünk — csepegtetjük. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet még másfél órán át keverjük 0 C°-on, ezután 0,1 torr nyomáson bepároljuk, a maradékot 0 C°-on 0,5 liter aceton és 7 pH-jú 0,4 liter 1 mólos foszfátpufferoldat elegyében oldjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist még kétszer extraháljuk éterrel. A vizes fázist körülbelül 0°-on sósavval pH 2 értékre savanyítjuk, majd nátriumkloriddal telítjük, végül etilacetáttal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így kristályos alakban nyerjük a 6-[D-a-(piridil(2)-karbonil-szulfamilamino)-fenilacetamido]-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat, o.p. 163-165° (bomlás közben). Optikai forgatóképesség [a]l° = +187° ± 1° (c = 1, 0,5 n nátriumhidrogénkarbonát oldatban). Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: RfS2=0,54, Rf96 =0,59, Rf,oo =0,45 és Rf200 =0,69. A 6-(D-a-fenilglicilamino)-2,2-dimetil-penam-3--karbonsav-szililészter-oldatot a következőképpen állítjuk elő: 6,1 g (0,15 mól) 6-(D-a-fenilglicilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-trihidrát 150 ml metilénkloridos szuszpenziójához 2,5 ml trietilamint és 3,8 ml (30 mmól) trimetilklórszilánt adunk. 30 percen át keverjük 28°-on és végül 18 ml piridint adunk hozzá. 2. példa Tetrahidrofurános piridil(2)-karbonilszulfamilklorid oldatot - amelyet úgy állítunk elő, hogy 5,08 g piridin-2-karbonsavra' 7,0 ml klórszulfonilizocianátot, majd 6 csepp acetonitrilt öntünk, 2 órán át állni hagyjuk, 0,1 ton nyomáson bepároljuk, így távolítjuk el az acetonitrilt és az izocianát felesleget és a maradékot 60 ml tetrahidrofuránban old-5 juk -adunk — 30°-ra hűtött és az alábbiakban ismertetett módon előállított 6-(D-a-fenilglicilám ino )-2,2 -dimetil- penam-3-karbonsav-szililészter metilénkloridos oldatához, majd egy órán át keverjük —10°-on. A reakcióelegy feldolgozását az 10 1. példában ismertetett módon végezzük. így 5,2 g 6 -/ D -a - [ p i r idil(2)-karbonilszulfamilamino ]-fenilacetamido/-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat kapunk. Ezt úgy tisztítjuk, hogy 50 ml acetonban oldjuk és 8 ml 3 mólos metanolos nátrium-a-etilhexanoát ol-15 dattal kristályos nátriumsóvá alakítjuk. A kristályos anyagot szűrjük és acetonnal, majd éterrel mossuk. A savvá történő visszaalakítást úgy végezzük, hogy a sót 0°-on 0,5 mólos káliumdihidrogénfoszfátoldatban oldjuk, etilacetátot öntünk hozzá, a pH-t 20 sósav hozzáadásával 2-re állítjuk, a reakcióelegyet összerázzuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist nátriumkloriddal telítjük, majd etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat kalciumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 2,1 g 25 savat kapunk, amelyet további tisztítás céljából éterrel digerálunk. A kapott tiszta 6-/D-a-[piridil(2)-karbonilszulfamilamino]-fenilacetámido/-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav szilikagélen végzett vékonyrétegkrömatográfiás vizsgálatban a következő 30 Rf értékeket mutatja: RfS2 =0,58, Rf 96 =0,82, Rf100 =0,78, Rf200 =0,92. [a]%> = +139° ± 1° (c = 1, 0,5 n nátriumhidrogénkarbonát oldatban). A 6-(D-a-fenilglicilarnino)-2,2-dimetil-penam-3--karbonsav-szililészter oldatot a következőképpen 35 állítjuk elő: 7,0 g vízmentes 6-(D-a-fenilglicilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat oldunk 120 ml metilénkloridban, —10°-on 5,1 ml trimetilklórszilánt, 10,7 ml trietilamint és 0,76 g p-dimetilaminopiridint "adunk hozzá, majd 30 percen át keverjük 40 -10°-on. 3. példa Tetrahidrofurános piridil(3)-karbonilszulfamflck>-45 rid oldatot — amelyet a 2. példában leírt piridil(2)-karbonilszulfamilklorid oldathoz hasonlóan, de a reakcióelegy egy órán át 90°-on történő melegítésével állítunk elő - folyatunk — 30°-ra hűtött és a 2. példában leírtak szerint előállított 6-(D-a-fenil-50 glicilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-szililészter oldathoz, nitrogénatmoszférában, majd a továbbiakban is a 2. példában leírtak szerint járunk el. így 2,3 g kristályos 6-/D-a-[piridil(3)-karbonilszulfamil-amino]-fenilacetamido/-2,2-dimetil-penam-55 -3-karbonsavat kapunk, amely 164-167°-on olvad. Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: Rf52=0,54, Rf 96 =0,60, Rf 100 =0,48, Rf200 = 0,69. [a]l° = +158° ± 1° (c= 1, 0,5 n nátriumhidrogénkarbonát oldatban). 4. példa Az 1. példában leírtak szerint előállított niko-65 tinoilszulfamilklorid oldatot csepegtetünk -70°-on, 6
