169030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 3-helyzetben helyettesített 1,4,5,6-tetrahidro -piridin-származékok előállítására

11 16903° 12 3-(3,5-di-trifluormetil-benzoii)-1,4,5,6--tetrahidropiridin, olvadáspont: 150-152 C°, dietiléterből átkristályosítva, 3-(4-dimetilaminobenzoil)-l ,4,5,6-tetrahidropiridin, olvadáspont: 201-203 C°, 5 acetonból átkristályosítva, 3-(3-klór4-metilbenzoil)-l ,4,5,6-tetrahidropiridin, olvadáspont: 157-159 C°, acetonból átkristályosítva, 3-(2-klór-5-trifluormetilbenzoil)-l,4,5,6- 10 -tetrahidropiridin, olvadáspont: 172-174 C°, acetonból átkristályosítva, l-fenilkarbamoil-3-benzoil-l,4,5,6-tetrahidropiridin, olvadáspont: 164—166 C°, etilacetátból átkristályosítva, 15 l-feniltiokarbamoil-3-benzoil-l,4,5,6-tetrahidropiridin, olvadáspont: 163,5-165,5 C°, acetonból átkristályosítva. A legutolsó két vegyület kiindulóanyaga az 20 I. példa szerint előállított termék, amelyet a 4. példában ismertetettel analóg módon acilezünk. 10. példa 25 14,1 g 1,4,5,6-tetrahidro-nikotinsav-metilészter [előállítva a J.Org. Chem. 31, 2487 (1966) szerint] 100 ml dietiléterrel készített oldatát nitrogénatmoszférában 100 ml 2,2 n fenil-lítium 7:3 arányú benzol-dietiléteres oldatának és 50 ml dietil- 30 éter keverékével -78 C°-on lassan elegyítjük, keverés közben. A reakciókeveréket 10%-os sósavoldattal gyengén megsavanyítjuk, és 25 C°-on egy órán át keverjük. A keveréket vízzel hígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, bepároljuk, és a mára- 35 dékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 3-benzoil-l,4,5,6-tetrahidro-piridin 140-143 C°-on olvad. II. példa 40 12,23 g 3-nikotinoilpiridin, 250 ml vízmentesetanol és 1,2 g palládium-csontszén elegyét körülbelül 21 óra hosszat, 2,7 atm nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A 45 reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. Az eljárással az 5. képletű 3-nikotinoil-1,4,5,6-tetrahidropiridint kapjuk, melynek olvadáspontja 141-143 C°. 50 12. példa Egyenként 50 mg aktív anyagot tartalmazó 10 000 tabletta előállítása: 55 összetétel: 3-benzoil-1,4,5,6-tetrahidropiridin 1000 g tejcukor 2535 g 60 kukoricakeményítő 125 g polietilénglikol 6000 150g talkum 150 g magnéziumsztearát 40 g desztillált víz, szükség szerint 65 Eljárás: A porokat 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. A hatóanyagot ezután a tejcukorral, talkummal, magnéziumsztearáttal és a keményítő felével egy erre alkalmas keverőben elkeverjük. A keményítő másik felét 66 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a polietilénglikol és 260 ml víz forró oldatához adjuk. A kapott pasztát a porkeverékhez adjuk és adott esetben további vízmennyiség hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35 C°-on szárítjuk, majd 1,2 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk és 10,3 mm átmérőjű, törési vájattal ellátott tablettákat préselünk. Az előző példák más vegyületeiből is, különösen 3-(3-fluor- vagy -klórbenzoil)-l,4,5,6-tetrahidropiridinből analóg módon készítünk tablettákat. 13. példa 1 g 3-benzoil-l,4,5,6-tetrahidropiridint minimáis mennyiségű dietiléter-etilacetát elegyben oldunk, melyhez hidrogénkloriddal telített éteres oldatot adunk. A kapott csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Az így előállított 3-benzoil-1,4,5,6-tetrahidropiridin-hidroklorid 165-167 C°-on bomlás közben olvad. 14. példa 20 mg 3-nikotinoil-l,4,5,6-tetrahidropiridin és 0,5 ml vízmentes etanol oldatához 2 ml hidrogénkloriddal telített éteres oldatot adunk. A lombik falának üvegbottal belülről történő dörzsölésével kapott csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Az előállított 3-nikotinoil-l ,4,5,6-tetrahidropiridin-dihidroklorid 205-207 C°-on bomlás közben olvad. 15. példa 8,78 g 3-(4-dimetilaminobenzoil)-piridin, 0,9 g 10%-os palládium-csontszén és 200 ml vízmentes etanol elegyét 2,9 atm nyomáson és szobahőmérsékleten az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. Az eljárással 3-(4-dimetilaminobenzoil)-l ,4,5,6-tetrahidropiridint kapunk, olvadáspont: 201-203 C°. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 24 ml 3-brómpiridint nitrogénatmoszférában és keverés közben -40 C°-on 112 ml 1,6 mólos n-butillítium hexános szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 perc után, keverés közben és -40 C -on 36,5 g 4-dimetilaminobenzonitril és 140 ml dietiléter oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 óra után -15 C°-ra felmelegedni hagyjuk, majd 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk és szobahőmérsékletre történő felmelegedésig keverjük. A szerves fázist 25%-os sősavoldattal extraháljuk, 6