169024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális készítményekbe beágyazott hatóanyag szabályozható kioldódását biztosító mátrix előállítására
5 169024 6 sító adalék mennyiségével szabályozzuk a kialakuló keresztkötések számát és ezzel a mátrix-anyag kioldódást csökkentő képességét. Kísérleteinkben a jelenlegi gyakorlathoz viszonyítva fordított úton jutottunk el a szabályozható (kézben tartható) megoldáshoz. A kezelés módjából eredő bizonytalanságot, a bediffundáltatott formaldehid mennyiségének ellenőrizhetetlenségét, a keresztkötések inhomogén eloszlását úgy kerültük el, hogy mért mennyiségű formaldehidet oszlattunk el a felmelegített 25-30%-os zselatin-szóiban. A már formaldehidet is tartalmazó szóihoz hozzákevertük a formaldehiddel nem reagáló hatóanyag mért mennyiségét, majd homogenizáltuk. A szóiból többféle úton jutottunk el a végső formához. Az egyik út szerint a mért mennyiségben oldott vagy szuszpendált hatóanyagot és formaldehidet tartalmazó zselatinszólt térhálósítottuk. Mivel ilyen esetben a készítmény deformációjának veszélye nem áll fenn, a térhálósítás a szokásosnál nagyobb, 110C°-ig terjedő hőmérsékleten is történhet. Ennek megfelelően a reakció — az alkalmazott hőmérséklettől függően — már 8-14 nap alatt is teljesen lejátszható. A lereagált terméket megőröltük és szítasorozaton osztályoztuk. Az ilyen módon előállított anyagból az inkorporált hatóanyag az alkalmazott formaldehid koncentrációjától függő mértékben, a formaldehid koncentrációja által befolyásolt sebességgel oldódik ki. A lereagált anyagok megfelelő szemcseméretű őrleményei már közvetlenül felhasználhatók gyógyszerkészítményként pl. kemény kapszulába töltve. Különböző mértékben térhálósított, tehát különböző sebességű kioldódást biztosító termékek keverékéből ún. többrészes készítményt is ki lehet alakítani. A megfelelő szemcseméretű őrleményeket tablettázni is lehet. A leírtakat az alábbi példán szemléltetjük: tika szerint lejátszódó folyamatot. A kioldódás az elsőrendű kinetikának megfelelő k„ sebességi állandóval jellemezhető az alábbiak szerint: 10 15 30 40 1. példa 30% zselatint tartalmazó és 0,1% Na-benzoát vizes oldatával készült, 60-70 C° hőmérsékletű 45 szóihoz különböző koncentrációjú formaldehid-oldatot adtunk úgy, hogy a szól zselatin koncentrációja 25% legyen. A szóiokba — hatóanyag-modellként - kodeinhidrokloridot adtunk úgy, hogy a szóiban homogén eloszlatott kodeinhidroklorid 50 mennyisége a szóiban levő zselatinra számítva 30% legyen. A meleg szólt vékony lemezekbe öntöttük, majd 14 napon át 90 C°-on szárítottuk, illetve térhálósítottuk. A térhálósodott száraz terméket megőröltük és az őrleményt szitasorozaton osztályoz- 55 tuk. A DIN 24 jelű szitán áteső szemcsékből 60% relatív páratartalmú térben, 72 órán át tartó kondicionálás után, azonos nyomással, minden segédanyag nélkül, azonos súlyú (0,3 g) és azonos térfogatú (0,25 m3 ) tablettákat készítettünk. A kodeinhidroklorid kioldódását a tablettákból 37 C°-on, 300 ± 30 ford./perc sebességgel kevert desztillált vízben in vitro, az idő függvényében vizsgáltuk az oldatba került klorid ionok Mohr szerinti titrálásával követve a közel elsőrendű kine- 65 60 Formaldehid-tartalom Kodeinhidroklorid Minta mol formaldehid kioldódásának szám sebességi állandója 100 g zselatin k0 óra -1 0,0000 0,0016 0,0024 0,0033 0,0040 0,0050 3,30 3,10 1,50 1,00 0,75 0,35 A kioldódás sebessége tehát a formaldehid koncentrációjával szabályozható. Változik a kioldódás sebessége attól függően is, hogy a készítmény, 20 illetőleg azon alkotó elemei, amelyre például a tabletta szétesik röviddel az oldódási vizsgálat megkezdése után, milyen méretű, illetve milyen méretűek. A kioldódás sebességét az 1. példában leírthoz 25 hasonló értelemben lehet szabályozni más aldehidekkel, így pl. glükózzal is. Meg kell jegyezni, hogy glükózzal térhálósított termékek a reakció során elszíneződnek. 2. példa Az 1. példában leírt eljárás szerint tablettákat készítettünk azzal az eltéréssel, hogy formaldehid-35 -oldat helyett glükóz oldatát használtuk. Glükóz tartalom Kodein-hidrokloríd Minta mol glükóz kioldódásának szám sebességi állandója 100 g zselatin ko óra"1 1. 0,0000 3,30 2. 0,0016 2,30 3. 0,0024 1,60 4. 0,0033 1,00 5. 0,0040 0,70 6. 0,0050 0,30 A tabletta készítéséhez a gyógyszeriparban szokásos segédanyagokat (csúsztató, súrlódást-csökkentő stb.) fel lehet használni, az őrleményből préseléssel készíthető kemény magot a szokásos módszerekkel drazsírozni is lehet. A formaldehidet, hatóanyagot is tartalmazó zselatin szóiból a pirula-gyártáshoz, illetőleg a cseppentéses lágy kapszula készítéshez hasonló eljárással közvetlenül is elő lehet állítani a megfelelő gyógyszerformát. Ilyen, zselatinmasszában eloszlatott hatóanyagot tartalmazó gömb alakú, tömör készítmények kialakításáról az irodalom nem tesz említést. A zselatin-szói konzisztenciájától, felületi feszültségétől, a cseppentéskor alkalmazott nyomástól, a cseppentő csőhosszától, átmérőjétől, és a cseppentő felülettől függően 50C°-tól 70 C°-ig terjedő hőmér-3
