169024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális készítményekbe beágyazott hatóanyag szabályozható kioldódását biztosító mátrix előállítására

7 169024 8 sékletre felmelegített, előzetesen vákuummal légmentesített anyagot a melegített cseppentő csövön keresztül, célszerűen minden cseppnél azonos nyomást alkalmazva, olyan hűtött, inert felfogó folyadékba pl. folyékony paraffinba cseppentjük, amely a szól egyetlen komponensét sem oldja, azokkal reakcióba nem lép, és amelynek fajsúlya kisebb mint a szóié. A felfogó folyadék és a szól határfelületi feszültségének hatására a cseppek a felfogó folyadékban szabályos gömb alakot vesznek fel, s a hűtés hatására, ülepedés közben gömb alakban megdermednek, megszilárdulnak. A lecseppenő anyag és az abból kialakuló gömb-alakú készítmények mennyisége elsősorban a szól konzisztenciájától, felületi feszültségétől, a cseppentéskor alkalmazott nyomástól és hőmérséklettől, valamint a berendezés geometriai adataitól (cseppentő felület, cseppentő cső átmérője és hossza) függ, de azonos feltételek között az egyedek azonos súlyúak és térfogatúak. A szilárd gömbökről — amennyiben ez szükséges — inert oldószerrel pl. benzinnel, halogénezett oldószerekkel stb. lemossuk a felfogó folyadékot. A gömböket a dermedéspontnál kisebb hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten szárítjuk, tároljuk. A zselatin és a formaldehid között a tárolás során lejátszódik a reakció és a termék a szóihoz kezdetben adagolt formaldehid koncentrációjától függő mértékig kikeményedik. A szabályos gömb alakú végtermék mérete, a szól kezdeti víztartalmától függő mértékű és a tárolás alatt lejátszódó zsugorodás miatt kisebb, mint a frissen cseppentette. A végtermékben homogén eloszló hatóanyag, azonos in vitro kísérleti feltételek között, a gömb méretétől (felületétől), a hatóanyag koncentrációjától és a szól eredeti formaldehid koncentrációjától függő sebességgel oldódik ki a készítményből. Azonos geometriai méret és hatóanyag-koncentráció esetén a kioldódás kizárólag a kezdeti formaldehid koncentrációtól függ. 3. példa Az 1. példában leírt módon zselatin-szóit készítettünk. A szól zselatin tartalma 25%, a hatóanyag-modellként használt kodeinhidroklorid koncentrációja a szóiban a zselatin 45%-a volt. A 60C°-ra felmelegített szólt 0 C°-ra hűtött folyékony paraffinba csepegtettük. Az üvegből készült laboratóriumi cseppentő adatai: cseppentési felület: 30,6 mm cseppentő cső hossza: 50 mm cseppentő cső sugara: 2,5 mm a megdermedt friss gömb öcskék átmérője: 4 mm. 35 nap után a gömbök átmérője a zsugorodás miatt 3 mm-re csökkent. Az első példákban leírtakhoz hasonlóan végzett kioldódási vizsgálatok adatai szerint a kioldódási sebesség állandói a formaldehid kezdeti koncentrációjától függően változnak. (Az állandók értéke további tárolás során nem változott.) Sorszám 10 Formaldehid koncentráció mol formaldehid 100 g zselatin Kodeinhidroklorid kioldódásának sebességi állandója 1. 2. 3. 4. 5. 0,0000 0,0016 0,0024 0,0033 0,0050 1,70 1,00 0,69 0,64 0,50 A térhálósított gömb alakú végtermék a szokásos módszerekkel drazsírozható is, a kiinduló szól-15 hoz indifferens színezőanyagokat is lehet tenni. Szabadalmi igénypont: 20 1. Eljárás az előállítás során beágyazott hatóanyagnak a biológiailag optimálisra szabályozható kioldódását biztosító mátrix előállítására, azzal jellemezve, hogy a szokásos tartósítószerek pl. nátrium-benzoát vizes oldatával készült 15%—35%, cél-25 szerűen 20%—30% zselatint tartalmazó olyan szólókat, amelyek a zselatin megkívánt mértékű térhálósításához különböző, célszerűen legfeljebb 0,006 mól aldehid/100 g zselatin koncentrációban aldehidet, célszerűen formaldehidet és a felmelegí-30 tett szóiban eloszlatott, az alkalmazott aldehiddel szemben közömbös és a reakciófeltételek között változatlan hatóanyagot esetleg hatóanyagok keverékét tartalmaz, homogenizálunk, 35 a) legfeljebb 110C°-ig terjedő hőmérsékleten szárítjuk, ezalatt a zselatint hagyjuk térhálósodni, majd a kapott szilárd terméket megőröljük, frakcionáljuk és a hatóanyagnak a térhálósítás fokától, a hatóanyag koncentrációjától, valamint a szemcsék 40 méretétől függő, a biológiailag optimálisnak megfelelő kioldódási sebességet biztosító őrleményt vagy az eltérő mennyiségű térhálósító adalékkal készült őrlemények keverékét, adott esetben a szokásos segédanyagokkal, esetleg a terápiás igény 45 szerint gyors oldódású kezdő dózis retardálatlan hatóanyagokkal, hatóanyag granulátumokkal együtt, a megkívánt dózisnak megfelelő mennyiségben gyógyszerformává alakítjuk, előnyösen kemény kapszulába töltjük vagy az őrleményt, avagy az őrle-50 menyek keverékét, adott esetben a szokásos segédanyagok, esetleg a terápiás igény szerint gyors oldódású kezdő dózisul retardálatlan hatóanyag, hatóanyag granulátum felhasználásával vagy anélkül a megkívánt dózisnak megfelelő mennyiségben tab-55 lettává vagy drazsírozás céljából drazsémaggá, vagy több réteget tartalmazó formává préseljük, vagy b) a felmelegített szólt cseppentő berendezés segítségével a szóiénál kisebb fajsúlyú, indifferens, hűtött felfogó folyadékba, célszerűen folyékony 60 paraffinba cseppentjük úgy, hogy bizonyos számú - célszerűen egy - csepp a hatóanyag megkívánt dózisát tartalmazza, majd a felfogó folyadékban ülepedés közben gömb alakban megdermedő terméket szükség esetén indifferens folyadékban, cél-65 szerűen benzinben vagy halogénezett oldószerekben 4