169024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orális készítményekbe beágyazott hatóanyag szabályozható kioldódását biztosító mátrix előállítására

3 169024 4 Az irodalomból ismert eljárások egyetlen esetben sem törekszenek célirányosan olyan mátrix-rendszer alkalmazására és kialakítására, amelynek kioldódást csökkentő tulajdonsága szabályozható, vagyis azt a hatóanyagok adott paraméterei által megkívánt mértékre lehet beállítani, márpedig ez — farmakokinetikai elemzéseink szerint — optimálisan tartós hatású orális készítmények előállításának elengedhetetlen feltétele. Nyilvánvaló, hogyha egy hatóanyag adott oldódási sebességi állandóját valamilyen mátrix révén kívánjuk a kritikus értékekre beállítani, úgy, hogy a hatóanyag kioldódása éppen a megkívánt sebességgel játszódjék le, akkor olyan mátrixot kell alkalmaznunk, amely a kioldódást esetenként eltérő, de a megszabott mértékben képes csökkenteni. Ez viszont megkívánja, hogy a mátrix kioldódást-csökkentő tulajdonságát szabályozni tudjuk. A hatóanyag kioldódásának üteme elsősorban olyan védőanyaggal, illetve védőanyag-típussal szabályozható, amelynél a kioldódást fékező hatás ismert módon függ össze valamilyen más, széles határok között szabadon változtatható tulajdonsággal. A makromolekulák kémiájából ismeretes, hogy reakcióképes funkciós csoportokat tartalmazó lineáris polimerek térhálósításával előállított termékek fizikai-kémiai sajátságai pl. duzzadás, oldhatóság stb. a térhálósodás fokától, a térháló kialakulásához szükséges reaktív komponens koncentrációjától függ. Feltételezvén, hogy egy polimerbe ágyazott hatóanyag kioldódásának sebessége egyértelműen függ a polimer oldódó- illetve duzzadóképességétől, arra a gondolatra jutottunk, hogy egészségre nem ártalmas, lineáris makromolekulák szabályozott mértékű ritka térhálósításával, a térhálósítás fokától függő sebességgel határoltan duzzadó, illetőleg korlátlanul oldódó vagy emészthető, és ezen keresztül a beágyazott hatóanyag előre megszabható sebességű kioldódását biztosító védőanyagot lehet előállítani. Szabályozható kioldódást biztosító, egészségre nem ártalmas, lineáris makromolekula-modellként gyógyszerkönyvi minőségű zselatinnal végeztünk kísérleteket. A zselatint a gyógyszeripari gyakorlatban széles körben használják, pl. kapszulák tokanyagaként. Régen megkísérelték formaldehides kezeléssel, térhálósítással intesztinoszolvens tulajdonságúvá alakítani, de a formaldehiddel kezelt készítmények oldhatósága sokszor bizonytalan mértékben változott, a termékek a tárolás során mind gyomor- mind bélnedvben gyakran csaknem teljesen oldhatatlanná váltak a látszólag azonos pl. megegyező ideig tartó kezelés ellenére is. Egységes tulajdonságú termékeket még azonosnak tekinthető kiindulási anyagból is alig lehet előállítani. Arra kellett gondolnunk, hogy a formaldehiddel térhálósított zselatin oldhatóságában a tárolás során gyakran bekövetkező bizonytalan mértékű változás okát a gyakorlatban szokásos eljárásban kell keresni. A gyakorlatban alkalmazott eljárásokban, még a legújabban közölt eljárásokban is, a zselatin felhasználásával előállított kész gyógyszerformát (tablettát, kapszulát) meghatározott ideig gáz alakú vagy szerves oldószerben oldott formaldehid hatásának teszik ki. A végtermék oldhatóságát a megszabott időn át a gyógyszerformába diffundált formaldehid mennyisége és a kialakuló kereszt-5 kötések (főleg metilénhidak) eloszlása szabja meg. A kezelésnek ez a módja mind a behatoló formaldehid mennyiségben, mind a keresztkötések eloszlásában is különbségeket eredményezhet. A zselatin formaldehides kezelése előtti nedvesség-10 tartalmát és a nedvességtartalommal szorosan összefüggő konzisztenciáját ugyanis nagyon nehéz pontosan szabályozni, mindig azonos értéken tartani. A nedvességtartalom bizonytalansága miatt egyrészt a behatolás sebességét közvetlenül meghatározó 15 formaldehidhidrát forma kialakulásának mértéke, másrészt a nedvességtartalommal változó konzisztencia által befolyásolt diffúzió s így végső soron a meghatározott idő alatt behatolni képes formaldehid mennyisége és koncentrációja is ellenőrizhetet-20 len. Az alkalmazott eljárás eredménye, hogy bizonytalanná válik a kezelés ideje alatt bediffundáló formaldehid mennyisége és ezen keresztül a keresztkötéseknek az a lehetséges, maximális száma is, 25 amely végső soron megszabja a végtermék oldhatóságát, vagy előidézi a teljes oldhatatlanságot. Az eddig alkalmazott módszereknek következménye az is, hogy a keletkező keresztkötések eloszlása is inhomogén, a keresztkötések száma a 30 behatolás felületétől a termék belseje felé csökken. Az irodalom szerint ugyanis fehérjékben a formaldehid által átjárt réteg vastagsága az idő négyzetgyökével arányos. A behatolás felületéhez közelebb eső reakcióképes amino-csoportok kondenzációs 35 reakcióban gyorsan megkötik a formaldehid-molekulát. E megkötött molekula révén egy újabb, de már lassabb kondenzációs reakcióban alakul ki a térhálót eredményező keresztkötés. A felületi rétegben végül is tehát sűrűbben alakulnak ki a kereszt-40 kötések, aminek következménye, hogy a termék oldhatósága a centrumtól a felület felé csökken. Mivel a formaldehidnek a kész gyógyszerformába diffundáltatása a készítmény deformációjának elkerülése céljából többnyire kis hőmérsék-45 léten (szobahőmérsékleten) történik, a keresztkötés kialakulása viszont kis hőmérsékleten lassú folyamat, érthető, hogy a végtermék csak a tárolás során éri el a végleges, esetleg tablettánként, kapszulánként eltérő szerkezetét. 50 A bizonytalanság forrása tehát abban van, hogy mindig a már kész gyógyszerformát térhálósítják utólagos kezeléssel, s nem pedig a már térhálósított vagy meghatározott mértékű térhálósodásra előkészített alapanyagot alakítják gyógyszerformává. 55 A GO—1114 alapszámú magyar szabadalmi bejelentés (közzétételi szám: T 1259) pl. bevonó (mátrix)-anyagként cellulózt és/vagy cellulózésztereket használ különböző viaszokkal kombináltan a szemcsék felületének módosításával. Ettől eltérően, 60 a továbbiakban részletesen ismertetésre kerülő eljárásunkban kémiai reakcióra még képes funkciós csoportokat tartalmazó lineáris makromolekulás anyagokat, célszerűen zselatint alkalmazunk különböző mennyiségű térhálósító adalékkal, zselatin ese-65 tében célszerűen aldehidekkel úgy, hogy a térháló-2