169010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrogén tartalmú triciklusos vegyületek előállítására
3 169010 4 Pharm. Tox. 30. supp. 1 (1971), Thorax 27/1 38 (1972)]. c) Humán tüdőszövetből felszabaduló hisztamin mérésével végeztük a vizsgálatot. A tüdőszövetet in jdtro reagens antitesttel tettük érzékennyé, majd 5 homológ antigénnel kezeltük. [Br. Med. J. 3, 272 (1968)]. Az I általános képletű savak hatását a .fenti vizsgálatokkal ellenőriztük. A vizsgálatokhoz savaniont tartalmazó oldatot használtunk fel. 10 Az alábbiakban azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol Z\ és Z2 jelentése alkü-karboxilát-csoport, a továbbiakban észter vegyületként fogjuk jelölni. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahot Zi és Z2 jelentése adott esetben 15 szubsztituált karboxamid, a továbbiakban amid vegyületként fogjuk említeni. Gyógyászatilag elfogadható sóként ammónium-sót, alkálifém-sót, nátrium- vagy kálium-sót, alkáliföldfém-sót, magnézium- vagy kálcium-sót, szerves 20 bázisokból alkotott sót, mint például az aminsókat, mint trietanolamint, dietilaminoetilamint, piperazint és morfolinsót állíthatunk elő. Különösen értékes sók azok az I általános képletű vegyületek, amelyek vízoldékonysága legalább 1 mg/ml. 25 Az I általános képletű vegyületek sóinak antiallergiás hatása az aniontól függ, a kation a hatást nem befolyásolja, i Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas kationjai közül megemlítjük a hidrogén- 30 atomot, ammónium-kationt, alkálifém-kationt, mint a nátriumot, káliumot, alkáliföldfémet, mint a kalciumot, magnéziumot és szerves kationokat, mint az alkilammónium-kationokat, például trietanolammóniumot, dietilamint, piperaziniumot vagy 35 morfolíniumot. A megfelelően szubsztituált karboxamid-csoportok közül meg kell említeni a rövidszénláncú N-alkál- és az N,N-di-(rövidszénláncú)-alkilcsoportokat. A rövidszénláncú alkilcsoportok 1—6 szénatomot, 40 célszerűen 1-4 szénatomot tartalmaznak. Az I általános képletű vegyületek előállítását ismert módon végezzük. Az I általános képletű vegyületek sóit, észtereit, amidjait a megfelelő sav kezelésével állíthatjuk elő, 5 de a származékokat előállíthatjuk a sav előzetes elkülönítése nélkül is. Az I általános képletű vegyületeket és sóit oly módon állítjuk elő, hogy 1. egy II általános képletű vegyületet, ahol Yt és Y2 szubsztituens közül az egyik jelentése karboxil-csoport-prekurzor, mint nitril-, triklórmetilvagy —COLi -csoport, ahol Li jelentése a lecserélhető csoport, mint egy nukleofil atom vagy egy 55 nukleofil csoport, például triklórmetil-, adott esetben szubsztituált aminocsoport, halogénatom vagy alkoxi-csoport, Yt és Y 2 szubsztituens közül a másik jelentése Zi vagy Z2 csoport, ahol Zi és Z 2 jelentése a fenti, Z3 jelentése az I általános kép- 60 fetű vegyületnél megadott, hidrolizálunk. A hidrolízist célszerűen híg, vizes alkáli vagy híg, vizes szervetlen sav oldatával, adott esetben hőkezeléssel végezzük. így például a hidrolízishez felhasználhatunk hÍR kénsavoldatot, híg sósavoldatot ecet- 6S savval, vagy híg nátriumhidroxid-oldatot. A lúgos oldattal végzett hidrolízis során egy dikarbonsav-só-oldatot kapunk. Amennyiben a karbonsav kinyerése a feladat, a hidrolízist követően a reakcióelegyet megsavanyítjuk, amikor a sav kicsapódik. Abban az esetben, ha a karbonsav sóját kívánjuk előállítani, a hidrolízist követően a megfelelő kationt adjuk a csapadékhoz, ily módon előzetes elkülönítés nélkül megkapjuk a kívánt sót. A hidrolízishez hasonló nukleofil szubsztitúciós reakcióként alkalmazhatunk alkoholízist vagy ammonolízist. Ebben az esetben a II általános képletű vegyületből közvetlenül olyan I általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben a karboxil-csoport helyett egyéb csoport van. A II általános képletű vegyületet alkohollal kezelve az I általános képletű vegyület észteréhez jutunk, ammónia alkalmazásával az I általános képletű vegyület megfelelő primer vagy szekunder aminját állíthatjuk elő. 2. Az I általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy III általános képletű vegyületet, ahol Z1( Z 2 és Z 3 jelentése az I általános képletű vegyületnél megadott, Q. jelentése hidroxil-, alkoxi- vagy adott esetben szubsztituált amino-csoport, halogénatom, RC02-, ROC0 2 - vagy RS03 -csoport, ahol R jelentése 1—6 szénatomos alkil- vagy aril-csoport. A ciklizációt oly módon hajtjuk végre, hogy egy III általános képletű vegyületet magasabb hőmérsékleten, célszerűen 300 C°-on katalizátor jelenlétében hőkezelünk. Katalizátorként vízmentes körülmények között Lewis-savat, vagy nem poláris oldószerben, protonos savat alkalmazunk. A Lewis-savak közül célszerűen bórtrifluoridot vagy alumíniumtrikloridot alkalmazunk. Protonos savként használhatunk kénsavat, sósavat vagy foszforsavat. Abban az esetben, ha az I általános képletű vegyületben Z2 jelentése az 5 helyzetben levő karboxil-csoport, a reakció körülményeket és a Q szubsztituenst oly módon választjuk meg, hogy elkerüljük a Z2 szubsztituens reakcióját. Az I általános képletű antrakinon vegyületben a három gyűrűs vegyület karbonilkötésének ciklizációját oly módon hajtjuk végre, hogy a két karbonil-kötés közül az egyiket a triciklusos antrakinon gyűrű kialakításához használjuk fel. A reakció során kiindulási anyagként felhasznált IE általános képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy valamely V általános képletű fenolvegyület, ahol XÍ jelentése nitril- vagy karbalkoxi-csoport, egy megfelelően aktivált VI általános képletű mono-nitrobenzol-vegyülettel, ahol X2 és X 3 jelentése nitril- vagy karbalkoxi-csoport, reagáltatunk. A reakció eredményeként egy VII általános képletű difeniléter származékot kapunk, ahol Xi, X2 és X3 jelentése a fenti. A reakciót dipoláros, aprotonos oldószerben, mint dimetüszulfoxidban, dimetilacetamidban, N-metil-2-pirrolidonban, szulfolánban, hexametilfoszforamidban, dimetilformamidban vagy acetonitrilben hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 50-150°, célszerűen 100-120 C°. Azoknál a VE általános képletű vegyületeknél, ahol Xi és X3 jelentése ,Zi és Z2 -csoporttal azonos, ahol Z x és ,Z*| jelentése a fenti, továbbá ahol X2 jelentése 2
