169000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos pirokatechinamin- származékok előállítására

5 169000 6 Abban az esetben, ha kiindulási vegyületként egy, Q helyettesítőként VIII általános képletű csoportot hordozó II általános képletű vegyületet használunk, akkor előnyösen a fentiekben említett redukciós módszerek közül az 1. és a 2. pont alatt 5 említett módszerek valamelyikét alkalmazzuk, és a redukció a C reakcióvázlat szerinti lefutású. Valamely, Q. helyettesítőként VIII általános ke létű csoportot hordozó II általános képletű veg> letet egy, Q helyettesítőként aminocsoportot lit dozó II általános képletű vegyület és egy általános képletű aldehid vagy keton - ahol i R3 jelentése a fenti— reagáltatása útján ál elő. így ha valamely, Q helyettesítőként a>. rcsoportot hordozó II általános képletű vegyület- 1 fentiekben említett redukciós módszerek közül az 1. vagy 2. pont alatt említett módszerek valamelyikével redukálunk valamely III általános képletű aldehid vagy keton jelenlétében, akkor egy, R 2o helyettesítőként a megfelelő alkilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületet kapunk végtermékként. Ebben az esetben feltételezzük, hogy először á Q helyettesítőként aminocsoportot hordozó II általános képletű vegyület a III általános képletű 25 vegyülettel reagál, amikor is a megfelelő, Q helyettesítőként VIII általános képletű csoportot hordozó II általános képletű vegyület képződik, amely viszont a megfelelő I általános képletű vegyületté redukálódik, vagyis a reakció a D reakcióvázlat 30 szerinti lefutású. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek molekulájukban néhány aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és így számos különböző izomer formájában kaphatók. A 35 racém keverékek kívánt esetben ismert módon, például optikailag aktív savakkal vagy bázisokkal végzett sóképzés, vagy pedig porózus, gyanta-jellegű adszorbenseken fizikai adszorpcionáltatás útján szeparálhatók. Például ha a 7,8-dihidroxi-3-amino-4- 40 -kromanont katalitikusan redukáljuk palládiumkatalizátor jelenlétében savas közegben, majd a reakcióelegyhez acetont adunk és pH-ját gyengén lúgosra beállítjuk, ezt követően pedig platinakatalizátor jelenlétében katalitikusan redukálunk, akkor a 45 3-helyzetű aminocsoportot izopropilcsoporttal helyettesítjük, és így cisz-7,8-dihidroxi-3-izopropilamino-4-kromanolt kapunk. Ha az előző bekezdésben említett kiindulási vegyületet például nátrium-acetáttal beállítva végig 50 enyhén lúgos kémhatású közegben redukáljuk palládiumkatalizátor jelenlétében, majd a fentiekben említett további reakciólépéseket elvégezzük, akkor csaknem sztereospecifikusan transz-7,8-dihidroxi-3--izopropilamino-4-kromanol képződik. 55 A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek elkülöníthetők szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval, továbbá szerves savakkal, például ecetsavval, maleinsavval, borkősawal vagy 60 citromsavval alkotott savaddíciós sóik formájában is. Az olyan II általános képletű vegyületek amelyekben Y metiléncsoportot, Z alkilcsoportot és Q, aminocsoportot jelent, előállíthatók az E reakció- j 65 vázlatban ábrázolt módon. Az E reakcióvázlatban R4 jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. A II általános képletű vegyületek közül az Y helyettesítőként oxigénatomot, Z helyettesítőként alkilcsoportot és Rí helyettesítőként hidrogénatomot hordozó vegyületek pedig az F reakcióvázlatban ábrázolt módon állíthatók elő, ahol R4 jelentése a fc.iti. A "ti íi iy szerinti eljárással előállított I általános '.t-p.c-j vegyületek asztma vagy arritmia megelőzés? • kezelésére hasznosíthatók, és például orális.' beauható készítmények, i injekciók és aerokészitmények .-mffibuzi juttathatók a szer,-z.etbe. Báx a beau módjától függően^ dózisuk bizonyos mértékben v.-iltozik, a dózisuk nagysága általában felnőtt embernek rendszerint napi 0,004-0,4 mg/testsúly-kg, vagyis mintegy 0,02-20 mg naponta felnőtt számára. Mint említettük, az I általános képletű vegyületek hörgőtágító hatása kedvezőbb, mint az izoproterenolé vagy metaproterenolé. Ennek alátámasztására szolgál az alábbi I. táblázat. A táblázatban említett vegyületek hörgőtágító, illetve hörgőgörcsoldó hatását borjúból izolált tracheális izmokon Ariens, E. J. módszerével [lásd: CIBA Foundation Symposium, 264-274 (I960)] vizsgáltuk. A megadott értékek az izoproterenol hatásához viszonyított értékek (az izoproterenol hatását 100-nak vettük). I. táblázat Borjúból izolált tracheális Kísérleti vegyület izmokon mért hörgőgörcsoldó hatás 1,5,6-trihidroxi-2-izopropilamino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin közel 200 D,L-izoproterenol 100 D,L-metaproterenol 60 A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. referenciapélda (G reakcióvázlat) 8 súlyrész hidroxilamin-hidroklorid, 8 súlyrész vízmentes nátrium-acetát, 50 térfogatrész etanol és 5,6 súlyrész 7,8-dimetoxi-4-kromanon keverékét vísszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet 200 térfogatrész jéghideg vízbe öntjük. Ezután a képződött csapadékot kiszűrjük, hideg metanollal mossuk és szárítjuk. így a 115 C° olvadáspontú 7,8-dimetoxi-4-kromanonoximot kapjuk. Ezután a H reakcióvázlat szerint járunk el. 60 térfogatrész piridinben feldoldunk 14,8 súlyrész 7,8-dimetoxi-4-kromanonoximot, majd 3