168994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudo-di- és triszacharidok előállítására
3 168994 4 R4 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2 hidroxilcsoportot jelent, R3 és R 5 hidroxil-, vagy monoszubsztituált kevés szénatomos alkilamino-csoportot jelen- 5 tenek, és R4 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent. Az IA általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, farmakológiailag, 10 elfogadható savaddíciós sóik és Schiff-bázis-oxazolidin-származékaik, amelyek képletében R2 és R4 hidrogénatomokat jelentenek, és R3 és R5 egymástól függetlenül hidroxil-, amino- vagy monoszubsztituált kevés szénatomos alkilamino-csoportot jelentenek. 15 Különösen előnyös IA általános képletű vegyületek a 0-2,6-diamino-2,3,6-tridezoxi-o:-D-glukopiranozil-(l->4)-garamin, 0-2-amino-6-N-metilamino-2,3,6-tridezoxi-o^D-glukopiranozü-(l-»4)-garaniin, O-a-D-glukopiranozil-(l->4)-garamin, 3'-dezoxi-2'-N-etilgenta- 20 micin X2 , 3'-dezoxigentamicin X 2> 2'-N-etilgentamicin X2 ,3'-dezoxigentamicin-B és 3'-dezoxi-6'-N-metilgentamicin B. Azonkívül a gentamicin C2a értékes antimikrobális tulajdonságokkal rendelkező vegyület. A gentamicin 25 C2a szerkezetileg az ismert gentamicin C 2 vegyülethez hasonlít, és attól a 6'-szénatom sztereokémiájában különbözik. A gentamicin C2a szerkezetét az IB képlet szemlélteti, és [áfa5 = +29° ±4°. A találmány értelmében különféle ismert és/vagy 30 másutt leírt, értékes antibiotikus tulajdonságú pszeudotriszacharidok állíthatók elő. Ezek a pszeudotriszacharidok a gentamicin X?, gentamicin B, és gentamicin Bi (ezeket a 768 796 számú belga szabadalmi leírás ismerteti, ahol a gentamicin X2 mint 35 gentamicin X szerepel), 0-2,6-diamino-2,6-didezoxi-a-D-glukopiranozil-(l->4)-garamin és annak 6-C-metil-származéka (a továbbiakban JI-20A és JI-20B antibiotikum) (ezek nincsenek még leírva), gentamicin Ci, gentamicin Cia, gentamicin C 2 (ezeket a 40 3 651 042 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti) a G-418 antibiotikum (lásd a 787 758 számú belga szabadalmi leírást) és a JI-33B antibiotikum. A továbbiakban a következő nómenklatúrát 45 használjuk. Ha egy pszeudotriszacharid triviális neve a szerkezeti alapelem (mint például gentamicin X2 , gentamicin B), akkor a pozíciókat az alábbi A általános képletben megadott módon jelöljük, ha pedig a szerkezeti alapelem garamin [0-3-dezoxi-4-C- 50 -raetil-3-(N-metilamino)-|3-L-arabinopiranozil-(l^-6)-2-dezoxi-D-sztreptamin], akkor a pozíciókat az alábbi B általános képletben megadott módon jelöljük. (AB általános képlet garamin szerkezetét mutatja, ez az „S" 2-dezoxi-D-sztreptamin-gyűrűből 55 és a „G" garozamin-gyűrűből áll). a) Az IA általános képletű vegyületek előállítása a találmány értelmében úgy történik, hogy egy II általános képletű szelektíven védett garamint - ebben a képletben az Rn jelek aminocsoportot védő 60 csoportot jelentenek, az Rj 1 jelek hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot védő csoportot jelentenek, és R,2 a 3'-helyzetben a 4'-helyzetben levő Rn-gyel együtt védő csoportot jelent - egy III általános képletű monoszachariddal kondenzálunk - ebben a 65 képletben R4 a fenti jelentésű, Hal halogénatomoi jelent, Rt 4 és Rls hidrogénatomot vagy -OR 13 általános képletű csoportot jelentenek X —OR13 -NRRi 2 vagy azidocsoportot és Y —ORi 3 —NRR12 vagy nitrozocsoportot jelent (ezekben 1 képletekben R hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, Ri2 aminocsoportot védc csoportot és Rí 3 hidroxilcsoportot védő csoportol jelent) —, és szükség esetén a keletkezett pszeudo triszacharidot megfelelő sorrendben egy vagy kél következő műveletnek vetjük alá: a) a 2'-helyzetben levő oximinocsoportot átalakítjuk egy -NHR általános képletű csoporttá, és/vagy egy 6'-helyzetben levő azidocsoportot egy —NH2 képletű csoporttá R a fenti jelentésű), ß) egy 2'-helyzetben levő oximinocsoportot átalakítunk hidroxilcsoporttá, 7) egy 6'-helyzetben levő -ORi 3 általános képletí csoportot átalakítunk -NHR általános képletí csoporttá - R a fenti jelentésű -, és a kondenzációval vagy egy vagy két előbbi művelettel kapott pszeudotriszacharidból eltávolítunk minden védőcsoportot. Az „amint védő csoport" fogalom jól ismert a szerves kémiában, és számos olyan csoportot jelent, amelyek alkalmasak átmenetileg megvédeni egy aminocsoportot egy molekulában kémiai reakcic közben, de könnyen eltávolíthatók, amikor egy kívánt kémiai reakció végbement a molekula mái pontjain. Ilyen csoportok például szubsztituálatlan, vagy funk cionálisan szubsztituált aril-, aralkil-, acil-, alkoxikar bonil- és aralkoxikarbonil-csoportok. Ismert aminl védő csoportok például a benzil-, 4-nitrobenÉü-; trifenilmetil-, 2,4-dinitrofenil-, acetil-, propioftilbenzoil-, metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, 2,2,2'tri klór-etoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, 2-jód-etoxikarbonil-, karbobenzoxi- és 4-metoxi-benziloxikarbonilcsoport. Különösen előnyös a karböbenzoxi-csoport és bizonyos esetekben az acetil- vagy 2,4-dinitrofenücsoport. A „hidroxilt védő csoport" fogalom szintén jól ismert, és azokra a csoportokra vonatkozik, amelyei! alkalmasak egy molekulában, amely kémiai reakciókban vesz részt, egy hidroxilcsoport védelmére, de könnyen eltávolíthatók, amikor a kívánt kémiai reakció a molekula más pontjain végbement. Ilyen csoportok például szubsztituálatlan vagy funkcionálisan szubsztituált aril-, aralkil-, acil-, alkoxikarbonfl- vagy aralkoxikarbonilcsoport. Ismeri védőcsoportok például a benzil-, p-nitrobenzoil-, tozil és acetilcsoport. Különösen előnyös az acetilcsoport. A III általános képletű kiindulási monoszacharidok vagy már ismert vegyületek, vagy ismert módon állíthatók elő. Azok a III általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y nitrozocsoportot jelent, egy nitrozü-halogenidnek egy megfelelő 1,2-kettőskötéssel rendelkező monoszachariddal való reagáltatásával állíthatók elő. Ezt a reakciót az [A] reakcióséma szemlélteti. Az ebben szereplő általános képletekben Rí, R2, R4, R13, Rj 4 és R ls a fenti jelentésűek, és Ts tozilcsoportot jelent, amely különösen alkalmas a 6-helyzetben levő hidroxil-2
