168914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, reaktív penám-3-karbonsav és 3-metil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
11 168914 12 oldattal kimossuk, szárítjuk, szűrjük és 12 g (0,09 mól) dietilecetsav nátriumnak 50 ml acetonban levő oldatával szobahőmérsékleten kicsapjuk a 6-a-(feniloxi-karbonil)-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-nátriumsót, így 35 g (85% kitermelés) fehér por formájában kapjuk az anyagot. Op.: 233-235°. IR=1790cm-1 (laktam) 1760 cm -1 (észter) Rf = 0,75 (1/2 9) 16. 6-o;-(feniloxi-karbonil)-fenilacetamido-2,2--dimetil-penám-3-karbonsav-nátriumsó 42 g (0,2 mól) 6-APS-t 600 ml metilénkloriddal szuszpendálunk és 56 ml (0,4 mól) trietilaminnal oldatba visszük 10°-on hozzáadunk 430 g (0,4 mól) (50 ml) trimetilklórszilánt, 60 percig kevertetjük, majd 35°-on hozzáadunk 104 g (0,2 mól) fenilmalonsav-pentaklórfenil-fenilésztert és hozzácsepegtetünk 28 ml (0,02 mól) trietilamint. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órát, majd 200 ml 8%-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal a pH-t 7-re állítjuk. A vizes részt elválasztjuk és etilacetáttal kirázzuk. A vizes oldatot 200 ml etilacetáttal fedjük és 2n sósavval a pH-t 2-re állítjuk. Az etilacetátos részt vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd 2-etil-hexánsav-nátriummal kicsapjuk a nátriumsót. így 80 g 6-a2-dimetil-penám-3-karbonsav-nátriumsót kapunk. (Kitermelés 73%) Jodometriás titrálás 99%. 17. 6-a-(karboxi-2/3-tienil)-acetamido-2,2--dimetil-penám-3-karbonsav-dinátriumsó 4,2 g (0,02 mól) 6-APS-t 60 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és 5,6 ml (0,04 mól) trietilaminnal oldatba visszük. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük és lassan hozzáadunk 13,64 g (0,02 mól) 3-tienfl malonsav-dipentaklór-fenilésztert úgy, hogy a hőmérséklet +5C° fölé ne emelkedjen. Utána meg 2,8 ml (0,02 mól) trietilamint adunk hozzá és így tiszta oldatot kapunk, 30 percig kevertetjük, majd 20 ml 8%-os nátriumkarbonáttal megbontjuk. A pH-t 7-re állítjuk a metilénkloridos fázist elválasztjuk, a vizes részt etilacetáttal fedjük 10%-os foszforsawal a pH-t 2-re állítjuk. Az etilacetátos fázist háromszor mossuk vízzel, majd magnéziumszulfáton szárítjuk és acetonnal hígítjuk. Majd dietilecetsavas nátriummal kicsapjuk a dinátriumsót. A kapott csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk szárítjuk. így 6,7 g (80%-os kitermelés) 6-ot-(karboxi-3-trienil)-acetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-dinátriumsőt kapunk. Jodometriásan 100%-os. 18. 7-a-(fenüoxi-karbonil)-fenilacetamido-3--metü-cef-3-em-4-karbonsav 2,2 g (0,01 mól) 7-ADCA-t 50 ml acetonitril és 2 ml víz elegyében szuszpendálunk és hozzáadunk 4,2 ml (0,03 mól) trietilamint, a tiszta oldatot 0Cü -ra hűtjük és 5,02 g (0,01 mól) fenilmalonsav-fenü-pentaklór-fenflésztert adunk hozzá, 2 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az acetonitrüt lepároljuk, etilacetáttal vesszük fel, 2 n sósavval savanyít-5 juk, majd az etilacetátos fázist szárítjuk és lepároljuk, a maradékot diizopropüéterrel eldörzsöljük. így 3,4 g 7-a<fenüoxi-karbonü)-fenilacetamido-3--metil-3-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. (Kitermelés 75%) 10 Op.: 176-178°. Analízis Számított: C=61,0%, H = 4,64%, N = 6,18%, Talált: C =60,9%, H = 4,50%, 15 N = 6,00%. Rf = 0,8 "(1/2 9) 19. 7-a-(5-indanüoxi-karbonil)-fenilacetamido-20 -3-metil-3-cef-3-em-4-karbonsav 2,2 g (0,01 mól) 7-ADCA-t 50 ml acetonitrilben és 2 ml vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 4,2 ml (0,03 mól) trietilamint a tiszta oldatot 0 C°-ra hűt-25 jük és 5,4 g (0,01 mól) fenilmalonsav-5-indanil-pentaklórfenilésztert adunk hozzá, 2 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az acetonitrüt lepároljuk, etilacetáttal vesszük fel, 2 n sósavval savanyítjuk, majd az etilacetátos fázist szárítjuk és lepároljuk. A 30 maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. így 3,8 g 7 -a-(5 -indaniloxi-karbonil)-fenilacetamido-3-metil-3--cef-3-em-4-karbonsavat kapunk (kitermelés 76%). Op.: 168-170°. Analízis 35 Számított: C = 63,0%, H = 5,4%, N = 5,4%, Talált: C =62,25%, H = 5,25%, N = 5,31%. 40 Rf = 0,8 (1/2 9) 20. 7-a-(feniloxi-karbonil)-fenilacetamido-3--metil-3-cef-3-em-4-karbonsav-45 -trietilaminsó 2,2 g (0,01 mól) 7-ADCA-t 50 ml acetonitril és 2 ml víz elegyében szuszpendálunk, hozzáadunk 4,2 ml (0,03 mól) trietilamint, a tiszta oldatot 50 —10C°-ra hűtjük és 6,67 g (0,01 mól) fenilmalonsav-dipentaklór-fenilésztert adunk az oldathoz úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék -10 C° fölé. A fenUmalonsav-dipentaklórfenilészter oldatba megy, keverjük 30 percig, majd 1 g fenol és 1,4 ml trietil-55 aminnak 10 ml acetonitrilben levő oldatát csepegtetjük hozzá és a hőmérsékletet 0 C°-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten keverjük 1 órát, utána lepároljuk az acetonitrüt, a maradékot diizopropüéterrel vesszük fel sárgás fehér amorf porként, kiválik 60 a 7«-(fenüoxi-karbonü)-fenÜacetamido-3-metil-3-cef-3-em-4-karbonsav trietilaminsója, 4.2 g (kitermelés 72%). 21.7-a-(karboxi-3-tienü)-acetamido-3-metU-65 -cef-3-em-4-karbonsav 6
