168914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, reaktív penám-3-karbonsav és 3-metil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
13 168914 14 2,2 g (0,01 mól) 7-ADCA-t 50 ml acetonitril és 2 ml viz elegyében szuszpendálunk és hozzáadunk (0,03 mól) trietilamint, a tiszta oldatot 0C°-ra hűtjük és lassan hozzáadunk 6,80 g (0,01 mól) 3-tienil-malonsav-dipentaklór-fenilésztert úgy, hogy 5 a hőmérséklet +5 C° fölé ne emelkedjék. Utána még 1,4 ml (0,01 mól) trietilamint adunk hozzá és ekkor tiszta oldatot kapunk. 30 percig keverjük, majd 10 ml 8%-os nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá, az acetonitrilt vákuumban lehúzzuk 10 és 30 ml etilacetáttal fedjük. A vizes oldat pH-ját 2 n sósavval pH-2-re állítjuk. Az etilacetát réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk magnéziumszulfáton, majd ledesztilláljuk vákuumban. A maradékot étenel eldörzsöljük, így 3g 7-a-(karboxi-3- 15 -tienü)-acetamido-3-metü-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. (Kitermelés 80%.) Analízis Számított: C =46,9%, H = 4,28%, N = 7,5%, S = 16,6%, 20 Talált: C =45,9%, H = 4,15%, N = 7,4%, S = 15,9%. Acidimitriás titrálás 99%. 22. 7-a-(indaniloxi-karbonil)-fenilacetamido-3--metil-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilészter 23. 7-a-(feniloxi-karbonil)-fenilacetamido-3--metil-3-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilészter 25 30 3,8 g (0,01 mól) 7-amino-3-metil-3-cef-3-em-4--karbonsav-triklóretil-észter-klórhidrátot 30 ml metilénkloridban szuszpendálunk. Hozzáadunk 2,8 ml (0,02 mól) trietilamint a keletkezett trietilaminklórhidrátot kiszűrjük, majd 0C°-ra hűtjük és hozzá- 35 adunk 5,05 g (0,1 mól) fenilmalonsav-pentaklórfenil-5-indanil-észtert. Tiszta oldatot kapunk. Ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, 2 n sósavval kimossuk, az oldószert lepároljuk, a maradékot abs. etanolban vesszük fel. Fehér kristályos forma- 40 ban megkapjuk a 7-a-(indaniloxi-karbonil)-fenilacetamido-3-metil-3-cef-3-em-4-karbonsav-triklóretilésztert. 4,8 g (kitermelés 80%). Op.: 135-138 C°. Analízis 45 Számított: C =54,1%, H = 3,86%, N * 4,50%, Cl = 16,9%, Talált: C = 53,9%, H = 3,50%, N = 4,25%, Cl = 15,5%. Rf = 0,7(13) 50 55 3,8 g (0,01 mól) 7-amino-3-metil-3-cef-3-em4--karbonsav-triklóretfl-észter-klórhidrátot 30 ml metilénkloridban szuszpendálunk. Hozzáadunk 2,8 ml (0,02 mól) trietilamint a keletkezett trietilamin- 60 -klórhidrátot kiszűrjük, majd 0 C°-ra hűtjük és hozzáadunk 5,02 g (0,01 mól) fenilmalonsav-pentaklór-fenilésztert. Ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig, a tiszta oldatot 2 n sósavval kimossuk, a maradékot abs. etanollal vesszük fel, fehér kris- 65 tályos formában marad vissza a 7-a-(fenüoxi-karb o nil)-fenilacetamido-3-metil-3-cef-3-em4-karbonsav-triklóretilészter 4,7 g (80% kitermelés). Op.: 120-125°. Analízis" Számított: C =51,6%, H = 3,44%, N = 4,81%, Cl = 18,1%, Talált: C =51,7%, H = 3,30%, N = 4,60%, Cl = 18,5%%. Rf = 0,7(13) 24. 7-a-(benzüoxi-karbonil)-fenilacetamido-3--metil-3-cef-3-env4-karbonsav 2,17 g (0,01 mól) 7-ADCA-t 40 ml acetonitril és 2 ml víz elegyében szuszpendálunk, hozzáadunk 1,8 ml piridint és lehűtjük 0 C°-ra, hozzáadunk 5,6 g (0,01 mól) fenilmalonsav-pentaklórfenil-benzilésztert, keverjük 4 órát, az acetonitrilt lepároljuk. 50 ml etilacetátba vesszük fel és telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal megbontjuk. A vizes részt újból kirázzuk etilacetáttal, majd 50 ml etilacetáttal fedjük 2n sósavval a pH-6 2-re állítjuk. Elválasztjuk a rétegeket az etilacetát oldatot megszárítjuk és lepároljuk, így 3,5 g anyagot kapunk (75%-os kitermeléssel). 7-a-(benziloxi-karbönü)-fenilacetamido-3-metü-3-cef-3-em-4-karbonsavat. Titrálás: 95% tisztaságú IR 1790 cm" 1 Oakton) 1760 cm"1 (észter) 25. 7-a-(karboxi-fenilacetamido-3-metil-cef-3--em-4-karbonsav 2,17 g (0,01 mól) 7-ADCA-t 30 ml acetonitrilben +2 ml vízben szuszpendálunk 4,2 ml (0,03 mól) trietilaminnal oldatba visszük 0C°-ra hűtjük és hozzáadunk 6,8 g (0,01 mól) fenil-malonsav-dipentaklór-fenilésztert. Az oldatot 1 óráig keverjük, 0C°-on vákuumban lepároljuk az acetonitrilt, a maradékot etilacetáttal vesszük fel, és 50 ml nátriumhidrogén karbonáttal megbontjuk, a vizes részt elválasztjuk. 20 ml etilacetáttal kirázzuk, majd a rétegek elválasztása után újból fedjük 50 ml etilacetáttal és 4 n sósavval a pH-t 2-re állítjuk. Az etilacetátot leválasztjuk, megszárítjuk magnéziumszulfáton és vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kevés éterrel eldörzsöljük, így fehér amorf por formájában 3g 7-a-karboxi-fenilacetamido-3--metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. (Kitermelés 79%) Op.: 180-181 C°. Acidimetriás titrálás 98%. 26. 7-a-(pentaklór-feniloxi-karbonil)-fenilacetamido-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav-triklóretilészter 38 g (0,1 mól) 7-ADCA-triklóretilészter-klórhidrátot 400 ml metilénkloridban szuszpendálunk és hozzáadunk 18 ml (0,2 mól) piridint és a kapott tiszta oldatot 0C°-ra hűtjük és apró részletekben hozzáadunk 68 g (0,1 mól) fenilmalonsav-dipentaklór-fenilésztert, 4 órát keverjük ezen a hőmérsékleten, majd a keletkezett csapadékot kiszűrjük. így 7
