168890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására
23 168890 24 térből előállított termék) H-Gly-Glu-His-Phe-NH-(CH2 ) s -NH 2 -diacetátot állítunk elő. Rf = 0,32 (szilikagél-rétegen, 2 :0,75 :0,25 :1 arányú butanol—piridin-ecetsav—víz elegyben). C) Dezammo-Met-Glu-His-Phe-NH-(CH2 ) 5 -NH2 Az A) lépésben leírt módon a 9. példa C) lépésében kapott dezamino-Met-Glu(ÖtBu)-His-N2 H 3 -ból dezamino-Met-Glu-His-Phe-NH-(CH2 ) 5 -NH 2 -acetátot állítunk elő. R f = 0,38 (2:0,75:0,25:1 arányú butanol-piridin-ecetsav-víz elegyben). 13. példa H-Val-Glu-His-Phe-Arg-Tra előállítása A) Boc-Val-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 A 3. példa A) lépésében előállított tripeptid-észtert a 8. példa A) lépésében leírt eljárással Boc-Val-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 -má alakítjuk. Rf = 0,33 (szilikagél-rétegen, 10 : 4 : 5 arányú amilalkohol—izopropanol-víz elegyben). B) Boc-Arg(N02 )-Tra 5,76 g Boc-Arg(N02 )-OH 70 ml dimetilformamiddal és 2,52 ml trietilaminnal készített oldatához -10 C°-on 2,38 ml klórhangyasav-izobutilésztert adunk, és az elegyet 10 percig -10 C°-on keverjük. A kapott oldathoz 2,9 g triptamin 10 ml dimetilformamiddal és 2,32 ml trietilaminnal készített oldatát adjuk körülbelül —10 C°-on. Az elegyet 30 percig -10C°-on, 2 órán át 0C°-on és 18 órán át 20 C°-on keverjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot etilacetát és víz elegyével felvesszük. A szerves fázist vízzel, 5%-os vizes hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. 7,4 g olajos terméket kapunk, Rf = 0,54 (szilikagél-rétegen, 8 : 2 arányú benzol—etanol elegyben). C) Z-Phe-Arg(N02 )-Tra és H-Phe-Arg-Tra 2,1 g Z-Phe-ONP 10 ml dimetilformamiddal és 10 ml etilacetáttal készített oldatához 1,81 g H-Arg(N02 )-Tra-t (a B) lépésben kapott amidből a 2. példa G) lépésében leírt módon előállított vegyület) adunk. Az elegyet 30 percig -10 C°-on és 20 órán át 20C°-on keverjük, majd a B) lépésben leírt módon feldolgozzuk. 1,3 g 131-133 C°-on olvadó terméket kapunk Rf = 0,47 (szilikagél-rétegen, 8 : 2 arányú benzol-etanol elegyben). 1,3 g így kapott Z-Phe-Arg(N0 2)-Tra-t 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A H-Phe-Arg-Tra-t 72%-os hozammal kapjuk. D) H-Val-Glu-His-Phe-Arg-Tra Az A) lépésben előállított hidrazidot ismert módon, izoamÜnitrites reakcióval aziddá alakítjuk, 5 majd a C) lépésben előállított H-Phe-Arg-triptamiddal kapcsoljuk. A reakcióelegyet 70 órán át 0 C°-on keverjük, majd 0,1 n nátriumhidrogénkarbonátoldatba öntjük. A csapadék formájában kivált peptidet dimetil-10 formamidban oldjuk, és az oldatot tízszeres mennyiségű etilacetátba öntjük. A kivált csapadék Rf-értéke 0,54 (szilikagél-rétegen, 4:0,75:0,25:1 arányú butanol—piridin—ecetsav—víz elegyben).A kapott peptid védőcsoportjait a 2. példa 15 G) lépésében leírt módon lehasítjuk. 33%-os hozammal H-Val-Glu-His-Phe-Tra-acetátot kapunk Rf = 0,18 (a fentivel azonos körülmények között). 20 14. példa D-Met-Glu-His-Phe-Lys-Tra származékok előállítása 25 A) Z-Phe-Lys(Boc)-Tra 3.4 g Z-Phe-ONP-ből és 3g H-Lys(Boc)-Tra-ból (Z-Lys(Boc)-Tra-ból előállított termék, op.: 77-80 C°) a 13. példa C) lépésében leírt módon 30 Z-Phe-Lys(Boc)-Tra-t állítunk elő. Hozam: 65%. Op.: 125-129 C°. Rf = 0,70 (szilikagél-rétegen, 8 : 2 arányú benzol-etanol elegyben). B) H-Phe-Lys(Boc)-Tra 35 2 g, az A) lépésben kapott peptidet 25 ml metanolban oldunk, és 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében ismert módon hidrogénezünk. A terméket a reakcióelegy bepárlása után 95%-os 40 hozammal kapjuk. A habszerű termék Rf-értéke 0,80 (szilikagél-rétegen, 4:1:1 arányú butanol—ecetsav—víz elegyben). C) Boc-A-Glu(OtBu)-His-Phe-Lys(Boc)-Tra 45 (A = Met, D-Met vagy 0-Ala) 1.5 g, a B) lépésben kapott triptamid-vegyületet dimetilformamidos oldatban azid-módszerrel kapcsolunk a Boc-A-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 képletű 50 hidraziddal. A dimetilformamidot lepároljuk, a maradékot vizes etilacetátban felvesszük, és a szerves fázist vízzel és 5%-os vizes hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot etilacetát, alkohol és éter elegyéből átkris-55 tályosítjuk. A következő termékeket kapjuk: Boc-Met-Glu(OtBu)-His-Phe-Lys(Boc)-Tra Rf = 0,52 Boc-D-Met-Glu(OtBu)-His-Phe-60 -Lys(Boc)-Tra Rf = 0,52 Boc-0-Ala-Glu(OtBu)-His-Phe-Lys(Boc)-Tra Rf = 0,49 Az Rf-értékeket 8:2 arányú benzol-etanol 65 elegyben határoztuk meg. 12
