168875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-bifenil-vajsavszármazékok előállítására

31 -acetátot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -40°-on tartjuk. Ezután a keveréket 45 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a belső hőmérsékletet -40° -on tartva, hozzácsepegtetjük 23,6 g (0,085 mól) l-bróm-l-(2-fluor-4-bifenüü)-etán 30 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatát, és további 2 óra hosszat —40°,-on keverjük. Mindezeket a műveleteket célszerűen nagyon tiszta, vízmentes nitrogénatmoszférában végezzük. Ezután a reakciókeverékhez részletekben 10,7 g (0,2 mól) ammóniumkloridot adunk, 200 ml dietiléterrel hígítjuk, és az ammóniát éjjelen át elpárologni hagyjuk. Utána a keveréket 300 ml vízben elkeverjük, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes réteget dietiléterrel kimerítően extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat egyenkint 100 ml vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott nyers, még erősen szennyezett 8,8 g (33%) 3<2-fluor-4-bifenüil)-vajsav-terc-butilésztert (op. 86-88° petroléterből 2 óra hosszat 200°-on melegítjük. Ezután a reakciókeverékből vett mintában vékonyréteg-kromatografálással már nem mutatható ki észter. A reakcióterméket lehűlése után 500 ml dietiléterben oldjuk, az oldatot 200 ml vízzel egyszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajos maradékot forró acetonban oldjuk, és ciklohexilaminnal reagáltatva a megfelelő sóvá alakítjuk. Olvadáspontja acetonból való átkristályosítás után 173-174°. A szabad sav olvadáspontja 1 : 1 térfogatarányú ciklohexán-petroléter-elegyből való átkristályosítás után 96—97°. A terméket keverék-olvadáspontja és vékonyréteg-kromatogramja alapján az 1. példában előállított vegyülettel azonosnak találtuk. Kitermelés 5,5 g, az elméletinek 25%-a. 31. példa 3-(2-Fluor-4-bifenilil)-vajsav 2-[ 2-(2-Fluor-4-bifenilil)-1 -hidroxi-1 -propil]-1,3-ditián a) 12,5 g (0,106 mól) 1,3-ditián 105 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és -30°-on hűtött oldatához nitrogénatmoszférában 15 perc alatt hozzáadjuk 34,8 ml (0,109 mól), n-butillítiumnak n-hexánnal készült 3,13 mólos oldatát, majd a keveréket 5 óra hosszat -20 és -30° közötti hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután -78°-on hűtjük, és hozzáadjuk 23,8 g (0,104 mól) 2-(2-fluor-4-bifenilil)-propionaldehid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd lassanként szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjjelen át ezen a. hőmérsékleten tartjuk. Ezután a keveréket térfogatának ötszörösét kitevő vízzel hígítjuk, dietiléterrel kimerítően extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat 10%-os nátriumhidroxid-oldattal és utána vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. 90% kitermeléssel 32,5 g 32 nyers terméket kapunk, és ezt tisztítás nélkül dolgozzuk fel. F-254 kovasavgéllel bevont Merck—DC kész vékonyréteglemezen kromatografálva és kifejlesztőszerként benzolt használva Rf 5 értéke 0,274. b)2-[2-(2-Fluor-4-bifenilil>propüidén]-1,3, ditián 10 32,0 g (0,092 mól) 2-[2-(2-Fluor-4-bifenilil)-l --hidroxi-1-propil]-l,3-ditiánt 400 ml benzolban oldunk, 3,5g p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá, és vízleválasztóval felszerelt lombikban 2 óra hosszat 15 forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűlni hagyjuk, majd vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott vörösbarna ola-20 jat 1 kg kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, és az eluálásra benzolt alkalmazunk, így 23% kitermeléssel 6,9 g sárga, nem kristályosodó olajat különítünk el, ez spektroszkópos vizsgálat alapján nem teljesen egységes 25 anyag, de fő alkotórészként a kívánt cím szerinti vegyületet tartalmazza, és ezért további tisztítás nélkül feldolgozható. 30 c) 3-(2-Fluor-4-bifenilil)-vajsav 6,7 g (0,0197 mól) 2-[2-(2-fluor-4-bifenüü)-propüidén]-l ,3-ditián, 105 ml jégecet és 35 ml tömény sósav keverékét visszafolyatás közben 7 óra hosszat 35 melegítjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumba bepároljuk, a maradékot 200 ml vízzel elkeverjük, és a terméket dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel többször mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot ciklo-40 hexilammóniumsóvá alakítva tisztítjuk. Olvadáspontja acetonból átkristályosítva 173-174°. Ebből a sóból felszabadítjuk a kívánt 3-(2-fluor4-bifenilil)-vajsavat, és 1:1 térfogatarányú ciklohexán-petroléter-elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 45 96-97°. Keverék-olvadáspontja és vékonyréteg-kromatogramja szerint a termék azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel. Kitermelés 2,15 g, az elméleti 42%-a. 32. példa 3-(2-Fluor-4-bifenilil)-vaj sav 55 a) 2-(2-Fluor-4-bifenilil)-propionilklorid 25,1 g (0,103 mól) 2<2-fluor-4-bifeniUl)-propionsavat 110 ml (1,53 mól) tionilkloriddal együtt visszafolyatás közben, nedvesség kizárásával addig 60 melegítünk, amíg a gázfejlődés be nem fejeződik. Ekkor a tionilklorid feleslegét vízfürdőn ledesztilláljuk, a maradékhoz kétszer 10—10 ml vízmentes benzolt adunk, és vákuumban mindkétszer bepároljuk. A 92% kitermeléssel kapott 24,9 g nyers 65 terméket további tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 16