168871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-karboxamido-oxazolo (3,1-d) és-(1,3) oxazino (3,2-d)-s triazolo (1,5-a) (1,4) benzodiazepin-származékok előállítására

7 168871 8 1—10 mól V általános képletű vegyületet használunk. Bár a reakció végbemegy oldószer távollétében is, a reagáltatást előnyösen valamilyen oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként rendszerint például valamilyen alkoholt (azaz például metanolt, s etanolt, propanolt vagy butanolt), alifás, aromás vagy halogénezett szénhidrogént (azaz például hexánt, benzolt, toluolt, xilolt, kloroformot vagy diklór-metánt), dialkil-formamidot (azaz például dimetil- vagy dietil-formamidot), vagy fenolt hasz- 10 nálunk. A reakcióelegy hőmérsékletét általában szobahőmérséklet és 200 C° közé eső hőmérsékletre választjuk, és ha oldószert alkalmazunk, akkor a reagáltatást hevítés közben általában az alkalmazott oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten végez- 15 zük. A 2. lépés foganatosítása során bizonyos esetekben kedvezőbb eredményeket érünk el, ha a reakcióelegyhez valamilyen fém-jodidot (azaz például kálium-jodidot vagy nátrium-jodidot) adunk, vagy ha egy IV általános képletű vegyületet előze- 20 tesen valamilyen jodiddal reagáltatunk. Szakember számára érthető, hogy ha egy III általános képletű vegyület és egy V általános képletű vegyület azonos, akkor az előállítani kívánt I általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1. és a 2. lépést folyamatosan egymást követően foganatosítjuk anélkül, hogy a IV általános képletű köztiterméket elkülönítenénk. Egy kapott I általános képletű vegyület tetszőleges tisztaságban kinyerhető önmagában ismert elkülönítési és tisztítási módszerekkel, így például kristályosítással és kromatografálással. A találmány szerinti eljárásban a kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek előállíthatók 2-amino-benzofenon-származékokból az A reakcióvázlatban ismertetett módon. Az A reakcióvázlatban R4 rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, X

1 jelentése halogénatom, illetve jelentése megegyezik X korábban már említett jelentéseivel, továbbá a többi helyettesítő és az A és a B gyűrű jelentése megegyezik a korábban megadottakkal. Az (1) képletű 2-amino-benzofenon-származékok ismert vegyületek, a szakirodalomban számos helyen ismertetik őket. így például ismert a 2-amino-5-klór-benzofenon [Journal of Chemical Society, 85, 344 (1904)] vagy a 2-amino-2',5-diklór-benzofenon [Journal of Organic Chemistry, 26, 4488 (1961)]. Az (1) vegyületből önmagában ismert módon végzett diazotálás útján a (2) diazóniumsó állítható elő, ahol diazotáló reagensként valamilyen alkálifém-nitritet, például nátrium-nitritet használunk. A (2) diazóniumsót ezután valamilyen acetecetsavészterrrel, például acetecetsav-etilészterrel reagáltatjuk, rendszerint valamilyen savmegkötőanyag (azaz például nátrium-acetát vagy kálium-acetát) jelenlétében egy mól (1) képletű vegyületből előállított (2) diazóniumsóra vonatkoztatva 1—1,5 mól, előnyösen 1,1—1,3 mól acetecetsavésztert használva, amikoris a megfelelő (3) képletű a-(2-benzoil-fenil-azo)-acetecetsavésztert kapjuk. Ezután egy mól (3) vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól elemi állapotú halogént, például elemi brómot használva a (3) vegyületet a halogénnel szemben kémiailag közömbös oldószerben (például ecetsavban) a halogénnel reagáltatjuk, amikoris az acetilcsoport szelektíven halogénatomra cserélődik, és így a (4) vegyületet kapjuk. A (4) vegyületet ezután ammóniával reagáltatjuk, majd a kapott (5) vegyületet valamilyen a-halogénezett acÜ-halogeniddel, például klór-acetil-kloriddal reagáltatjuk a (6) képletű vegyület előállítására. A (6) vegyület savas közegben, például ecetsav vagy monoklór-ecetsav jelenlétében hevítés hatására könnyen ciklizálódik a (7) triazolil-származékot adva. A (6) vegyület (7) vegyületté ciklizálható bázikus közegben is, például imidazollal vagy 2-metil-imidazollal. A (7) vegyület már önmagában felhasználható a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként, azonban rutinszerűen egy II általános képletű vegyületté hidrolizálható, például valamilyen alkálifém-hidroxiddal végzett kezelés útján. Természetesen a leírásban ismertetett módon egy II általános képletű vegyületből a II általános képletű vegyület valamely reakcióképes származéka is előállítható és kiindulási anyagként felhasznál-25 ható. A II általános képletű kiindulási vegyületek előállításában köztitermékként használt (5) vegyület előállítható a B reakcióvázlatban ábrázolt alternatív 30 módon is. A B reakcióvázlatban R4 és az A és a B gyűrű jelentése megegyezik a korábban ismertetettekkel. A (8) vegyületet tehát úgy állítjuk elő, hogy a 35 (2) vegyületet valamilyen 2-klór-acetecetsavészterrel reagáltatjuk a (2) vegyület és az acetecetsavészter reagáltatására korábban ismertetett körülményekhez hasonló körülmények között. A (8) vegyület és az ammónia reagáltatását szintén a (4) vegyület és az 40 ammónia reagáltatásához alkalmazott körülmények között végezzük. A leírásban a továbbiakban az I általános képletű vegyületek helyettesítőinek helyzetét a VI és a 45 VII képletben megadott számozással adjuk meg. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa Jeges hűtés és keverés közben 7,5 súlyrész l-(2-benzoil-4-klór-fenil)-5-klórmetil-3-karboxi-lH-55 -1,2,4,-triazol és 2,8 térfogatrész trietil-amin 100 térfogatrész tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként 2,0 térfogatrész klórhangyasav-etilésztert adunk. A kapott oldatot ezután cseppenként 200 térfogatrész, jéggel hűtött tömény (28%-os) 60 vizes ammónium-hidroxid-oldathoz adagoljuk. 10 perces keverés után a kapott elegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot éterrel mossuk, amikoris 65 az l-(2-benzoil-4-klór-fenü)-5-klórmetil-3-karboxami-4