168871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-karboxamido-oxazolo (3,1-d) és-(1,3) oxazino (3,2-d)-s triazolo (1,5-a) (1,4) benzodiazepin-származékok előállítására
5 168871 6 szerinti eljárással előállítható vegyületek tipikus példájaként tekinthető I. vegyület szemmel láthatólag előnyösebb a III. és a IV. vegyületnél, minthogy az I. vegyület izomelernyesztő hatása elhanyagolhatóan kicsiny. Bár a II. vegyület izomelernyesztő hatása is elhanyagolhatóan kicsiny, az I. vegyület hatásosabbnak bizonyult nála az antimorfin-tesztben. Megállapítható tehát, hogy klinikai célokra a négy vegyület közül az I. vegyület tekinthető a legkedvezőbbnek. Mint említettük, valamely I általános képletű vegyület a találmány szerinti eljárás aj) változata értelmében úgy állitható elő, hogy egy II általános képletű vegyületet vagy annak reakcióképes savszármazékát valamely III általános képletű vegyülettel, majd a köztitermékként kapott IV általános képletű vegyületet valamely V általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A II és IV általános képletű vegyületek X helyettesítőként megemlíthetjük a fluor-, klór-, bróm- és a jódatomot. A II általános képletű vegyületek reakcióképes savszármazékai alatt rövidszénláncú, azaz 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal alkotott észtereket (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butilésztert), igen reakcióképes észtereket (azaz például a 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenil- vagy N-hidroxi-szukcinimidoésztert), savhalogenideket (azaz például savkloridokat vagy savbromidokat) és vegyes savanhidrideket (azaz például klórhangyasav-metilészterrel vagy klórhangyasav-etilészterrel alkotott vegyes savanhidrideket) értünk. A fentiekben említett alkilészterek úgy állíthatók elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet az előállítani kívánt észter alkÜcsoportjának megfelelő alkohollal reagáltatunk valamilyen savas katalizátor (azaz például sósav, kénsav vagy p-toluol-szulfonsav) jelenlétében szobahőmérséklet és az alkalmazott alkohol forráspontja közötti hőmérsékleten. A fentiekben említett különösen reakcióképes észterszármazékok is könnyen előállíthatók, ha valamely II általános képletű vegyületet az előállítani kívánt észter maradékának megfelelő fenol-származékkal vagy hidroxilcsoportot hordozó vegyülettel (azaz például N-hidroxi-szukcinimiddel, 2,4-dinitro-fenollal vagy pentaklór-fenollal) kondenzálunk diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. A savhalogenidek könnyen előállíthatók valamely II általános képletű vegyület és például a foszfor valamelyik kloridja vagy oxikloridja [azaz például foszfor(IH)-klorid, foszfor(V)-klorid vagy foszforoxiklorid] vagy foszfor(III)-bromid vagy tionil-klorid közötti reakcióban kívánt esetben valamilyen alkalmas oldószerben (azaz például benzolban, toluolban, xilolban, kloroformban, diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban) -10 C° és az alkalmazott oldószer fonáspontja közötti hőmérsékleten. A vegyes savanhidridek is könnyen előállíthatók ismert módon, például valamely II általános képletű vegyület és mintegy egy mólekvivalens klórhangyasav-alkilészter reagáltatása útján valamilyen oldószerben (azaz például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-formamidban) mintegy egy mólekvivalens bázis (azaz például trietil-amin) jelenlétében hűtés közben. Bár egy II általános képletű vegyületnek a fentiekben ismertetett módon előállított valamelyik reakcióképes származéka elkülöníthető és kívánt esetben tisztítható, a találmány szerinti eljárásban ,0 eljárhatunk úgy is, hogy a reakcióképes származék előállítására szolgáló reakcióelegyben közvetlenül hajtjuk végre a további reagáltatást, vagy ebből a reakcióelegyből az alkalmazott oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot használjuk fel a további 1S reagáltatásokban. A találmány szerinti eljárás a]) változatának első lépését úgy foganatosítjuk, hogy valamely II általános képletű vegyületet vagy annak reakcióké-20 pes savszármazékát valamely III általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakció végbemegy még oldószer távollétében is, minthogy valamely III általános képletű reakciópartner feleslege oldószerként is szolgálhat, de a reakció gyorsabb lefutású 25 valamilyen oldószer alkalmazása esetén. Bár a reagáltatáshoz nem feltétlenül szükséges kondenzálószer alkalmazása, de ha az egyik reakciópartnerként egy II általános képletű szabad karbonsavat használunk, akkor a reagáltatást célszerűen valaj. milyen kondenzálószer jelenlétében végezzük. A reagáltatáshoz alkalmazható oldószerként megemlíthetjük például az etil-acetátot, valamint azokat az oldószereket, amelyeket a II álatlános képletű vegyületek reakcióképes savszármazékainak előállításánál 3S említettünk, feltéve, hogy nem befolyásolják hátrányosan a reagáltatást. Kondenzálószerként használhatjuk például a diciklohexil-karbodiimidet vagy a karbonil-diimidazolt. A reakciópartnerek mólarányát ebben a reakcióban úgy választjuk meg, hogy 40 egy mól II általános képletű vegyülethez vagy annak származékához mintegy 1-10 mól III általános képletű vegyületet, illetve kondenzálószer jelenlétében egy mól II általános képletű vegyülethez vagy annak származékához mintegy 1—1,5 mól III 4S általános képletű vegyületet használunk. Ha III általános képletű kiindulási vegyületként ammóniát használunk, akkor az ammónia tetszőleges formában, azaz például cseppfolyós ammónia vagy vizes ammónium-hidroxid-oldat formájában alkalmazható. 50 Továbbá a reakció bizonyos esetekben gyorsítható, és így kedvezőbb eredmények érhetők el, ha a reakcióelegyhez valamüyen bázikus anyagot (azaz például trietil-amint, N-metil-piperidint vagy más tercier szerves amint) adunk. E célra az alkalma-55 zott bázikus anyag aránya általában egy mól II általános képletű vegyületre mintegy 1-3 mól. A reagáltatást rendszerint hűtés közben közel szobahőmérsékleten végezzük. 60 A találmány szerinti eljárás a2 ) változatát vagy ai) változatának 2. lépését úgy foganatosíthatjuk, hogy az aj) változat 1. lépésében kapott valamely IV általános képletű vegyületet valamely V általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Egy mól IV 65 általános képletű vegyülethez általában mintegy 3
