168871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-karboxamido-oxazolo (3,1-d) és-(1,3) oxazino (3,2-d)-s triazolo (1,5-a) (1,4) benzodiazepin-származékok előállítására
3 168871 4 A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az I általános képletű triazolobenzodiazepin-származékok- ahol R1 és R 2 hidrogénatomot vagy adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített, 1—4 szénatomot tartalmazó állatcsoportot jelentenek, és jelentésük eltérő vagy azonos lehet, vagy R1 és R 2 a szomszédos nitrogénatommal együtt morfolino- vagy N-metil-piperazinogyűrűt képezhetnek, R3 jelentése hidrogénatom, Q adott esetben 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített etilén- vagy trimetiléncsoportot jelent, Y jelentése oxigénatom, továbbá az A és a B gyűrűk adott esetben egy halogénatommal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluormetil- és/vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesítettek -előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy ai) valamely II áltaános képletű vegyületet - ahol R3, valamint az A és a B gyűrűk jelentése a fenti, míg X halogénatomot jelent — vagy valamely reakcióképes savszármazékát valamely III általános képletű vegyülettel - ahol R1. és R 2 jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a kapott IV általános képletű vegyületet ahol a helyettesítők, valamint az A és a B gyűrűk jelentése a fentivalamely V általános képletű vegyülettel — ahol Q és Y jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy a2 ) valamely IV általános képletű vegyületet - ahol Rí, R2, R 3 , valamint az A és B gyűrűk jelentése a fenti, míg X halogénatomot jelent — valamely V általános képletű vegyülettel — ahol Q és Y jelentése a fenti - reagáltatunk, -Az I általános képletű vegyületek trankvilláns, izomelernyesztő, görcsoldó, nyugtató (szedatív) és altató hatásúak, ugyanakkor elhanyagolható a toxicitásuk és alig okoznak nem kívánt mellékhatásokat, így az I általános képletű vegyületek trankvilláns, izomelernyesztő, nyugtató, görcsoldó és altató hatású gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók. Ha valamely I általános képletű vegyületet gyógyszerként hasznosítunk, akkor vagy önmagában, vagy' pedig gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverve orálisan vagy parenterálisan adjuk be különböző gyógyászati készítmények, így például porok, granulátumok, tabletták, kapszulák, kúpok vagy injekciók alakjában. Bár valamely I általános képletű vegyület dózisa a kezelni kívánt megbetegedés vagy rendellenesség jellegétől és szimptómáitól függ, rendszerint felnőtt számára orális dózisa mintegy 0,1 mg és mintegy 30 mg közötti nagyságú naponta. Az I általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatását kívánja bizonyítani az alábbiakban ismertetett kísérlet. A kísérletben négyféle hatóanyagot használunk, éspedig az I általános képletű vegyületek közé tartozó 7-karboxamido-2-klór-l 3a-(2-klór-feniI)-11,12-dihidro-9H,l 3aH-oxazolo[3,2-d]-s-triazolo[1,5-a] [l,4]benzodiazepint (a kísérlet leírása során I. vegyületnek nevezzük), továbbá az ismert 2-karboxamido-8-klór-fenil)-4H-s-triazolo[ 1,5-a] [ 1,4]ben-5 zodiazepint (a kísérlet leírása során II. vegyületnek nevezzük), az ugyancsak ismert 2-klÖr-13a-(2-klór-fenil)-l 1 .n-dihidro-ofl.l 3aH-oxazolo[3,2-d]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepint (a kísérlet leírása során III. vegyületnek nevezzük) és az ugyancsak 10 ismert 8-klór-6-(2-klór-fenil>4H-s-triazolo[4,3-a] (l,4]benzodiazepint (a kísérlet leírása során IV. vegyületnek nevezzük). Kísérleti állatként ICR-JCL törzsbe tartozó, 20-23 g súlyú hím egereket használunk, és az alábbi kétféle tesztet végezzük el: 15 a) Antimorfin-teszt: 30 perccel a kísérleti vegyület vagy fiziológiás konyhasóoldat orális beadása után 10 egérből álló csoportokat 50 mg/testsúly kg dózisban morfin-hidroklorid szubkután injektálása 20 útján kezelünk, majd az állatokat egyenként szélesszájú pohárba helyezzük és köröző mozgásuk gyakoriságát 30 másodpercen belül megállapítjuk a morfin beadását követően 6 alkalommal 10 perces intervallumokban. Minden egyes csoportra a 6 meg-25 határozás összértékét kiszámoljuk, majd az ED50 értéket grafikusan megállapítjuk. b) Trakciós (összehúzódási) teszt: A kísérleti vegyületek beadása után különböző időpontokban 8-8 egérből álló csoportokat trakciós tesztnek 3Q vetünk alá. Az izomelernyesztő hatás ED50 értékét azoknak az egereknek a számából állapítjuk meg, amelyek elveszítik testük összehúzásának képességét vagy 30 másodpercen belül leesnek, ha az állatokat 2 mm átmérőjű, vízszintesen elhelyezett rúdon 35 mellső végtagjaiknál fogva függni hagyjuk. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg: Kísérleti Antimor- Trakciós teszt vegyület fin-teszt EDS q [mg/kg] ED50 [mg/kg] I. 1,35 >800 II. 5,8 >800 III. 0,56 1,5 IV. 0,7 1,75 A fenti táblázatból az alábbi következtetések vonhatók le: Az (A) oszlopban megadott EDS0 értékek a kísérleti vegyületek pszichoszedatív hatására, míg a (B) oszlopban megadott EDS0 értékek a kísérleti vegyületek izomelernyesztő hatására jellemzőek. 60 Klinikai szempontból az izomelernyesztő hatás a konkrét esetben kedvezőtlen mellékhatások, így testi, bizonytalanság vagy izomgyengeség formájában jelentkezik. Minél nagyobb a B/A arány, annál kedvezőbben alkalmazható az adott vegyület 65 pszichoszedatív hatású gyógyszerként. A találmány 2
